199867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált pirimidin-nukleozidok előállítására
1 HU 199867 B 2 A találmány tárgya eljárás S-szubsztituált pirimidin-nukleozidok előállítására. A találmány szerint előállított vegyületck előnyösen alkalmazhatók herpes vírus fertőzés kezelésére vagy megelőzésére. A DNS vírusok közé tartozó herpes csoportbeliek okozzák a leggyakoribb vírusos megbetegedéseket. Ebbe a csoportba tartozik a herpes simplex vírus (HSV), a varicella zoster (VZV), a cytomegalovirus (CMV) és az Epstein-Barr vírus (EBV). A varicella zoster vírus (VZV) okozza a bárányhimlőt és az övsömört. A bárányhimlő az immunitás nélküli gazdában kialakuló elsődleges betegség, amely gyermekeknél általában enyhe lefolyású és hólyagos kiütés és láz jellemzi. Az övsömör a fenti betegség visszatérő formája, amely korábban varicella zoster vírussal fertőzött felnőtteknél jelentkezik. Az övsömör klinikai megnyilvánulása az idegfájdalom és hólyagos bőrkiütés, amely féloldalasán és dermatomálisan oszlik el. A gyulladás elterjedése bénuláshoz és görcsökhöz vezethet. Ha ez az agyhártyára is kiterjed, kóma jelentkezhet. Immunhiányos betegnél a VZV súlyos, akár halálos betegséget okozhat. A VZV súlyos következményekkel járhat továbbá olyan betegeknél, amelyek átültetés után vagy rosszindulatú daganatképződés elleni kezelés miatt immunreakciót csökkentő gyógyszerkészítményeket szednek, valamint veszélyes komplikációkkal járhat AIDS betegeknél. Más herpes vírusokhoz hasonlóan a vírus CMV fertőzés esetén is egy életen keresztül a szervezetben marad és az elsődleges fertőzést követően a vírus éveken keresztül lappanghat. A klinikai hatás a haláltól és súlyos betegségektől (kisfejűség, máj-lépmegnagyobbodás, sárgaság, viselkedési zavarok) kezdve fejlődési visszamaradottságon, légzőszervi érzékenységen és fülfertőzésen keresztül a szimptómák teljes hiányáig terjed. AIDS betegeknél a halál egyik elsődleges oka a CMV fertőzés, mivel a felnőtt népesség mintegy 80%-a látens formában fertőzött és ez immunhiányos betegeknél aktiválódhat. Az Epstein-Barr vírus (EBV) Pfeiffer-féle mirigylázt okoz, és kiváltó oka lehet még az orrgaratráknak, immunoplasztikus nyirokszövetdaganatnak, Burkitt-féle limfómának és hajleukómának. Kísérleteket végeztek herpes vírus fertőzés nukleózid analógokkal történő kezelésére. Intermedierként alkalmazható a 2’-dezoxi-5-etiniluridin, amelynek szintézisét Barr és munkatársai: J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1263 (1978) ismerteti. A vegyidet in vitro vírus elleni hatását tehénhimlő és herpes simplex ellen vizsgálták (például Walker és munkatársai: Nucleic Acid Res., Sjiecial Pub. No. 4,1978,1.601.020. számú nagy-britannia szabadalmi leírás), de humán gyógyászatban hasznosítható hatást nem mutattak ki. A 86.30S.297. számú európai szabadalmi bejelentésben a 2’-dezoxi-5-etinU-undin és gyógyászatilag alkalmazható származékai felhasználását ismertetik cytomegalovirus (CMV) vagy varicella zoster vírus (VZV) által okozott humán vírusos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére. Meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos, S-helyzetben telítetlen csoporttal szubsztituált pirimidin-nukleozidok a gyógyszerterápiában előnyösen alkalmazhatók bizonyos vírusos fertőzések kezelésére. A vegyületek előnye, hogy in vitro sejttenyésztéses toxicitásvizsgálatok szerint viszonylag alacsony toxicitással rendelkeznek. Bizonyos S-szubsztituált nukleozidok, így a 2’-dezoxi-5-etinil-citidin, 2’-dezoxi-5-(l-propinil)-uridin, 1- (béta-D-arabino-furanozil)-5-etinÚ-uracil, l-(béta-D-arabino-furanozil)-5-propinil-uracil, l-(béta-D-arabino-furanozil)-5-etinil•citozin ismertek (J. Med. Chem, 26(5) 661- -666 /1983/, J. Med. Chem. 26(9), 1252-1257 /1983/, Antimicrobioal. Agents Chemother. 17(6), 1030-1031 /1980/, Nucleic Acid Symp. Ser. 9, 103 — 106 /1981/, Biochem. Pharmacol. 32(4), 726 - 729/1983/). Az új 5-szubsztituált pirimidin-nukleozidok az (I) általános képlettel ábrázolhatók, a képletben R1 jelentése oxocsoport vagy iminocsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1 — 2 szénatomos alkilcsoport, 3—4 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoport vagy 3-4 szénatomos cikloalkilcsoport. RJ jelentése hidrogénatom vagy benzoilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, azzal a megszorítással, hogy a) R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha R1 jelentése iminocsoport, R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, b) Rz jelentése hidrogénatomtól, metilcsoporttól, etilcsoporttól vagy izobutilcsoporttól eltérő, ha R1 jelentése oxocsoport, R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése hidrogénatom, c) R2 jelentése hidrogénatomtól vagy metilcsoporttól eltérő, ha R1 jelentése oxocsoport, R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése hidroxilcsoport, az (I) általános képletű vegyületek tautomer formában fordulhatnak elő. Előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom vagy benzoilcsoport és/vagy R4 jelentése hidrogénatom, elsősorban ha R2 jelentése metilcsoport. Különösen jelentős vírus elleni hatással, elsősorban VZV és néhány CMV elleni hatással rendelkeznek a következő vegyületek: a) 3-N-benzoil-2’-dezoxi-5-etinil-uridin, b) 3-N-benzoil-2’-dezoxi-S-propinil-uridin, c) 2’-dezoxi-5-(l-propinil)-citidin, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
