199866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-citidin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 199866 B

2

3. táblázat

Meth A fibrosarcoma ellen kifejtett tumoreüenes hatáss vizsgálata egéren és ürülékvizsgálat a 8. napon

Teszt-vegyület (példa sorszáma)

Dózis x 7 (mmól/kg/nap)

Gátlás

(%>

Ürülék

megfigyelése*

3

0.4-27

N

0.8

20

N

1.5

86

N

3.0

79

N

5’-dezoxi-5--fluor-uridin

0.4

34

N

0.8

31

N

1.5

66

L-D

3.0

toxikus

D

'Ürülék megfigyelése N = normál ürülék; L =

Lewis tüdő karcinoma ellen kifejtett tumorellenes hatás összehasonlító vizsgálata

A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek egyik képviselője (1. példa) tumorellenes hatását az 5’-dezoxi-5-fluor-uridin és egy kombinációs készítmény (UFT = tegafur és uracil 1:4 arányú keveréke) aktivitásával hasonlítjuk össze. Egereket Lewis tüdő sarcomával (1Ü6 sejt) a 0. napon beoltunk. A teszt-vegyületet naponta 14 alkalommal az 1. naptól orálisan adagoljuk. A tumornövekedés 50%-os gátlását előidéző hatásos dózist (ED50) és a toxikus dózist meghatározzuk. A teszt során kapott terápiás indexel (toxikus dózis/ED5o) a 4. táblázatban adjuk

laza ürülék;, D = hasmenés.

meg. A 4. táblázat adataiból kitűnik, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyüld nagyobb terápiás indexszel rendelkezik, mint 25 az 5’-fluor-uracil tipikus előgyógyszerei, az 5’-dezoxi-5-fluor-uridin és az UFT. Az (I) általános képletű vegyüld a bélrendszerre kevésbé toxikus — azaz kevésbé okoz hasmenést — és az immunreakcióként felelős szereket (csecsemő- 30 mirigy és csontvelő) is kevésbé károsítja. Fentiek igazolják, hogy az (1) általános képletű vegyület biztonságosan alkalmazható.

35

40

4, táblázat

Teszt-vegyület (példa sorszáma

Hasmenést még nem okozó maximális dózis (A)**

Terápiás index* Testtömegnövekedés;

10%-os

csökkenés

(B)**

toxikus dózis/ED^o* Csecsemőmirigy 50%os zsugororodása (C)**

Csontvelősejtek számának 50-os csökkenése (D)**

1.

>13

>13

11,3

10,7

5’-dezoxi-5-fluor•uridin

5

6,4

5-10

5-10

UFT

1,5

2,5

1,1 1.5-2.9

*Az 1. példa szerinti vegyület, az 5’-dezoxi-5-fluor-uridin és az UFT ED50 értékeit 15 nappal a tumorral való beoltás után határozzuk meg; a kapott értékek 0,15,0,20, illetve 0,086 mmól/kg/nap.

*'A toxieitási értéket a 10. napon (A), a 7. napon (B), a 14. napon (C) és a 14. napon (D) határozzuk meg.

6