199865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhatású nukleozidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199865 B 2 H3’,H5’), 4,30 (q, J »4,25, 1H, H4’), 2,59-3,29 lm, 2H, H2’), 1,85 (s, 3H, 5-CH3). Analízis a CpH^NjC^Cl képlctű vegyületre: számított: C: 52,38, H: 4,14, N: 17,97%, mért: C: 52,52, H: 4,19, N: 17,82%. 5 Az (I) képlctű vegyület zidovudinná alakulása Az (1) képlelű vegyületet orálisan vizes oldat formájában patkányoknak adagolva zidovudint nyerünk átlagosan 51%-os mennyiségien. 10 13. példa l-(3-azido-2.3-didezoxi-5-Q-hexadekanoil-/ji--P-pentofuranozil)-5-metil-2-pirimidinon 0,25 g (1 mmól) l-(3-azido-2,3-didezoxi-/?-D- 15 pentofuranozil)-5-metil-2-pirimidinont feloldunk 11 ml vízmentes piridinben 0 °C hőmérsék létén nitrogénatmoszférában, hozzáadunk egy adagban 2,5 ml frissen készített palmitoilkloridot és 2 órán át keverjük. Ezután az oldószert el- 20 párologtatjuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ElOAc/hexán = 1/6), a megfelelő frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amik >ris 0,14 g (0,29 mmól, 29%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 65-67 °C; UV (nm) 25 EtOH: A max = 228 (( = 13400), Amin» 212 (í = 10300). 'H-NMR (DMSO-d6 i): 7,03 (d, J = 1,37Hz, 1H, H6), 5,90 (dd, J = 1,76Hz, 6,45Hz, 1H, H,), 5,34 (s, 1H, H3), 4,0-4,42 (m, 1H, H4), 30 3,93-3,70 (m, 2H, H5), 2,91 (t. J = 12,7Hz, 2H, - C(0)CHr), 2,57-2,26 (m, 2H, H2), 1,73 (s, 3H, 5-CH3), 1,54 — 0,80 (m, 29H, palmitoil). Elemanalízis a ^•26^43^04 X 0,05 ClftH32Í)2 összegképletű vegyületre: 35 számított: C: 64,06, H: 8,95, N: 13,94%, mért: C: 64,28, H: 8,92, N: 13,93%. 3-Azido-dezoxitimidin (AZT és l-(3-azido-2,-3-dezoxi-/?-D-erito-pentafuranozil)-5-metil-2- -(lH)-pirimidinon (4-dezoxi-AZT) összehason- 40 Iftó vizsgálata 6-6 kísérleti patkánynak 10 mg/kg AZT-t és 10 mg AZT/kg mennyiségnek megfelelő 4-dezoxi-AZT-t adagoltunk orálisan, majd összegyűjtöttük a vizeletet és a V. jugularisba ültetett kanülön keresztül vérmintát vettünk, és a vizeletből és a plazmamintából egyaránt HPLC segítségével meghatároztuk az AZT és 4-dezoxi-AZT(artalmat. A kapott eredmények alapján megállapítható, hogy az orálisan adagolt AZT esetében a legkorábban levetett vérmintában (20 perc) 6,9— 11,7 /tinói AZT mutatható ki, 6 óra elteltével azonban már semmi (1. ábra). A vizeletben a dózis 84,4%-a mutatható ki változatlan formában (1. 1. táblázat) és az átlag AUC érték 14,0 *»mól x óra (I. 2. táblázat). A 4-dezoxi-AZT esetében nyújtott felszabadulás figyelhető meg. A beadagolást követően a max. plazma-koncentráció 2,0 — 2,8 /imól, amely érték még 3 óra után is fennáll (1. 1. ábra). 20 perc és 3 óra közötti időben 1,3 —2,3 /jmól közötti érték és az AZT még 8 óra eltelte után is fennáll. A vizeletben 51,3% AZT mutatható ki, az átlagos AUC érték pedig 9,6 /imól x óra (I. 1 - 2. táblázatok). A fenti eredmények azt bizonyítják, hogy a 4- -dezoxi-AZT AZT-vé alakul a szervezetben orális adagolás után. Bár az AUC értéke és a vizeletben kimutatható AZT mennyiség nem olyan magas mint az AZT adagolás esetén, a plazma-profil szerint az AZT nyújtott felszabadulással kerül az érbe és így elkerülhető az orális AZT adagolás esetén megfigyelhető kezdeti magas érték és a gyors lebomlás ill. kiürülés. 1. Táblázat Vizelet AZT tartalma AZT, ill. 4-dezoxi-AZT adagolás után Vegyület Patkányok AZT mennyiség száma a beadagolt dózis %-ban AZT 6 84,4±3,1 4-dezoxi AZT 6 51,3±8,7 2. Táblázat Plazma farmako-kinetikai vizsgálatok orálisan adagolt AZT és 4-dez.oxi-AZT esetében Vegyület Patkányok száma _ » T 1 max (adagolás után) c '-max O'M) AUC*** (/iM xóra) 4-dezoxi AZT 1 20 perc 2,47 6,26 2 3 óra 2,01 8,42 3 3 óra 2,26 9,85 4 3 óra 2,81 12,48 5 3 óra 2,62 11,05 6 —átlag (SD) 2,43 (0,31) 9,61 (2,15) AZT 1 20 perc 9,41 12,72 2 20 perc 7,85 13,74 3 20 perc 6,88 14,51 4 20 perc 11,03 14,00 5 40 perc 11,68 14,96 6 20 perc 7,28 — állag (SD) 9,02 (2,01) 14,0 (0,8) 7
