199865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhatású nukleozidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199865 B 2 A találmány nukleozid-származékok előállítására vonatkozik, amelyek alkalmasak bizonyos vírusfertőzések, különösen humán retrovirus által, így például az AIDS vírus által (Acquired Immune Deficiency Syndrome) okozott fertőzések kezelésére és megelőzésére. Az AIDS immunoszupresszív vagy immunodestruktív betegség, amely a betegeket halálos kimenetelű fertőzésekkel szemben fogékonnyá teszi. Az AIDS a T-sejtek, különösen az OKT4 felületi jelű helper-indukált alcsoport fokozódó kiválását okozza. A Human Immunodeficiency Virus-t (HIV) reprodukálhatóan AIDS-betegekből, vagy ilyen szimptómákat felmutató betegekből izolálták. A HÍV sejtkárosító hatású és elsődlegesen az OK'T'-et hordozó T-sejteket fertőzi és károsítja, és mostanában az AIDS etiológiai anyagaként jellemzik. Mióta felismerték, hogy a HÍV az AIDS etiológiai anyaga, számos javaslatot tettek anti-HIV hatású kemoterápiái anyagokra, amelyek alkalmasak az AIDS kezelésére. Így például a 196.185. számú európai szabadalmi leírásban a 3’-azido-3’-dezoxitimidinl (elfogadott néven zidovudin) és gyógyászatiig elfogadható származékait ismertetik, amelyek alkalmasak human retrovirus állal - beleértve az AIDS vírust is - okozott fertőzések kezelésére. Azt találták, hogy a zidovidun különösen alkalmas az AIDS-szel összefüggő tünetek kezelésére. Az AIDS és tünetei kezelésénél általába^ fontos, hog az anti-HIV kemoterápiás szereket folyamatosan adgolják a megfelelő antivirális szint fenttartására, így például a zidovidunt naponta hatszor kell adagolni. Felismertük, hogy bizonyos nukleozid származék, nevezetesen az 1 -(3-azido-2,3-didezoxi-/?-D-eritro-pentofurazonil)-5-metil-2(lH)pirimidinon in vivo zidovudinná képes alakulni a humán vagy állati szervezetben. Ez a folyamat a szervezetben jelenlévő enzimek, így például a xantin-oxidáz/dehidrogenáz vagy aldehid oxidáz hatására megy végbe. íly módon a fenti származék növelni képes a zidovudin hatásosságát oly módon, hogy a hatóanyag megfelelő szintjét biztosítja a vérben, A találmány szerinti hatóanyagot, az l-(3- -azido-2,3-didezoxi/3-D-eritro-pentofurazonil)-5-metil-2(lH)-pirimidinont és gyógyászatiig elfogadható származékait az (I) képlettel írjuk le. A gyógyászatiig elfogadható származékok alatt bármely gyógyászatiig elfogadható észtert értünk, amely adagolásakor az (I) általános képletté képes alakulni. Az (1) képletű vegyületek előnyös észterei karbonsav-észterek, amelyek nem karbonil- része valamely következő csoport: alkil-, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport. Az észterek magukban foglalják azok sóit is. Az észterekben jelenlévő alkilcsoportok 1 —18, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületet önmagában vagy gyógyszerkészítményei formájában alkalmazhatjuk retrovírusok által okozott fertőzések kezelésére vagy megelőzésére. A retrovírusok által okozott fertőzések közé tartoznak például a humán retrovírusok, így például a HIV, HÍV-2 és HTLV (Human T-cell Lymphotropic Virus), például a HTLV-I vagy TTLV - IV vírus által okozott fertőzések. A találmány szerinti hatóanyag különösen alkalmas az AIDS és azzal összefüggő tünetek kezelésére, így például az ARC (AID-reited complex), a PGL (Progressive Generalised Lymphadenopathy), AIDS-szel kapcsolatos idegi tünetek és anti- HIV antitest-pozitív és HIV-pozitív tünetek kezelésére. A hatóanyag alkalmas továbbá pikkelysömör kezelésére és megelőzésére is. A találmány szerinti hatóanyagot bármely módon, tehát például orálisan, rektálisan, nazálisán, helyileg (transzdermálisan, bukkálisan, szublinguálisan), vaginálisan vagy parenterálisan (szubkután, intramuszkulárisan intravénásán vagy intradermálisan adagolhatjuk. A megfelelő adagolási mód a beteg korától, állapotától, a fertőzés mértékétől függ, de előnyösen orális vagy parenterális adagolást alkalmazunk. A találmány szerinti hatóanyag alkalmas szisztémás dózisa HIV-fertőzéses emlősök, így például emberek esetében általában 4-160 mg/kg, előnyösen 8 - 120 mg/kg, még előnyösebben 20- — 80 mg/kg naponta. A kívánt dózist előnyösen két, három, négy, öt, hat vagy még több részletre elosztva adagoljuk megfelelő időközönként. A részadagokat egység-dózisok, így például 10- —1500 mg, előnyösen 20 —1000 mg, még előnyösebben 50 - 700 mg hatóanyagot tartalmazó egységdózisok formájában adagoljuk. A találmány szerinti hatóanyagokat gyógyszerkészítmények formájában is adagolhatjuk, amelyek előállítási módja szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények a hatóanyag mellett még egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó és/vagy segédanyagot és adott esetben más gyógyhatású anyagot is tartalmaznak. A hordozó- és/vagy segédanyagok a készítmény többi komponensével szemben kompatibilisek és betegre nézve veszélytelenek kell hogy legyenek. A gyógyszerkészítmények lehetnek orális, rektális, nazális, helyi (például transzdermális, bukkális, nyelvalatti) vaginális vagy parenterális (például szubkután, intramuszkuláris, intradermáiis) adagolásra alkalmas készítmények. A készítményeket általában egységdózisok formájában alakítjuk ki és bármely ismert módon állítjuk elő. Az előállításánál úgy járunk el, hogy a hatóanyagot az egyéb alkalmazott összetevőkkel homogenizáljuk és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti orális készítmények lehetnek kapszula, ostya, tabletta, por, granulátum, vizes vagy nem-vizes oldat vagy szuszpenzió, továbbá olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban típusú emulzió készítmények, továbbá lehetnek bolus, electuárium vagy paszta-formájú készítmények is. A készítményeket előállíthatjuk lassú 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
