199864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid származékok előállítására
t HU 199864 B 2 A találmány tárgya eljárás a C — 20 szénatomon aminocsoporttal helyettesített makrolid antibiotikumok előállítására. Az említett származékokat a C-20 szénatomon levő aldehidcsoport reduktív aminálásával állítjuk elő. Az előző eljárások — lásd 4.440.759. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást és a 103.465. számú európai szabadalmi leírás - redukáiószerként nátrium-bór-hidridet és nátrium-ciano-bór-hidridet használtak. Találmányunk szerinti javított eljárásban redukálószerként hangyasavat alkalmazunk. Az új eljárás megőrzi a fém-ciano-bór-hidridek nyújtotta szelektivitást, de biztonságosabb és alkalmasabb a származékok ipari méretű előállítására. Ezen túlmenően az új eljárás kevésbé költséges az előző megoldásoknál, egyrészt a felhasznált anyagok árából, másrészt a hulladékanyagok szükséges megsemmisítéséből adódóan. A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű - ahol R jelentése (4) általános képletű csoport, R3 és R4 közül az egyik 1-6 szénatomszámú alkilcsoport és a másik hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy az R3 és R4 csoport szomszédos nitrogénatommal együtt 5 — 7 szénatomszámú, egy nitrogénatomot tartalmazó telített gyűrűt alkot, és 1—4 szénatomszámú alkilcsoporttal van szubsztituálva, vagy az R3 és R4 csoport a szomszédos nitrogénatommal 2-aza-biciklo[3.2.2j-nonan-3-il-csoportot alkot, R1 jelentése (5) képletű csoport, és R2 jelentése hidroxilcsoport vagy (8) képletű csoport — vagyis a C —20 szénatomon helyettesített aminocsoporttal szubsztituált makrolid antibiotikum származékok előállítására, mely abból áll, hogy egy (2) általános képletű aldehidet egy (3) általános képletű amináló reagenssel és redukálószerként hangyasavval reduktiven aminálunk. Noha a megadott képletben sztereokémiái jelöléseket nem adtunk meg, a származék sztereokémiája azonos az antibiotikumével- például a tilozinéval — , melyből előállítottuk. Különösen előnyös azon (1) általános képletű vegyületek csoportja, ahol az R3 és R4 csoport a szomszédos nitrogénatommal egy egygyűrűs rendszert képez. ilyen monociklusos gyűrű például a piperidin- 1-il-csoport stb. Az alkilcsoportok a feltüntetett számú szénatomból állnak, és lehetnek el-nem-ágazók, elágazók vagy gyűrűsek. A 4.440.759. számú USA-beli szabadalmi leírás és a 103.465. számú európai szabadalmi leírás ismerteti az (1) általános képletű vegyületek előállítását, mely abból áll, hogy a (2) általános képletű aldehidet — ahol Rl és R2 jelentése azonos az előbbiekben tett meghatározásokkal - a (3) általános képletű aminnal - ahol R3 és R4 jelentése azonos az előzőekben tett meghatározásokkal - és redukálószerként IA csoportba tartozó fém- vagy ammónium-ciano-bór-hidriddel, illetve -bór-hidriddel, reduktiven aminálják. A fém-ciano-bór-hidridek előnyösebbek, mert szelektívebbek. Alkalmazásukkal csökkent a makrolid dienon részének redukciója, illetve a C-20 aldehid alkohollá történő redukálódása. A fém-cianó-bór-hidridek viszont drágák és nagyon nagy mennyiségben nehezen hozzáférhetők. Ezenkívül a ciano-bór-hidridek alkalmazásakor cianid szabadulhat fel, ami igen mérgező. Ipari méretű felhasználásuk esetén tehát a hulladékanyag megsemmisítése nehézségeket okozhat. Felismertük, hogy a makrolidek reduktív aminálásához redukálószerkénl hangyasavat használhatunk. Ez a felismerés javított módszert nyújtott a (2) általános képletű vegyületek (1) általános képletű vegyületekké való reduktív aminálásához. A hangyasav alkalmazásával hatékony reduktív aminálás érhető el anélkül, hogy a makrolid érzékeny pontjain, így a C —9 karbonilcsoporton, a kettős kötéseken, a C —20 aldehidcsoporton, a cukor csoportokon és a laktonon változás, a C —3 szénatomnál vízvesztés történne. A hangyasav kevésbé drága anyag, mint a fém-ciano-hidridek vagy a fém-hidridek. Ezen túlmenően, azoknál könnyebben is beszerezhető nagy mennyiségben, mindezekből adódóan az (1) általános képletű vegyületek ipari méretű előállítása hangyasav felhasználásával inkább keresztülvihető. A hangyasav további előnye, hogy olyan hulladékanyag-megsemmisítési problémákat nem okoz, mint amelyek a ciano-bór-hidridek alkalmazásakor fellépnek. A találmány szerinti eljárásnál az oldószer rendszerint valamely közömbös, polári szerves oldószer, például amil-acetát vagy acetonitril. A reakciót általában 35-80 °C hőmérsékleten végezzük. Az alkalmazott hangyasav koncentrációja nem korlátozott, de előnyös 90% feletti, még előnyösebb 95% feletti hangyasavat használni. 1—2 egyenértéksúlynyi hangyasavat használunk. Előnyös, ha egy egyenértéksúlynyi mennyiségnél kissé többet alkalmazunk. A folyamatot addig végezzük, amíg az amináció teljes nem lesz. Az ehhez szükséges idő különböző faktoroktól függően - például a hőmérséklet, az alkalmazott amináló reagens stb. — változó. A reakció előrehaladtát ismert módszerekkel, például HPLC-vel vagy vékonyrétegkromatográfiával követjük nyomon. Az eljárás szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. E példák kizárólag szemléltető célzatúak, így a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 1. példa A 20-dihidro-20-dezoxi-20-(3,5-dimetil-piperidin-l-il)-dezmikozin előállításához a 15,44 g (0,02 mól) dezmikozinból, 2,26 ml 3,5-dimetil-piperidinból, 80 ml acetonitrilból és 2,76 g kálium-karbonátból álló reakciókeveréket egy órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A kálium-karbonátot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez cseppenként hozzáadjuk 20 ml acetonitril és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
