199860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gangliozid-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199860 B 2 extraktumból vagy ennek különféle frakcióiból állhat. Az ilyen extraktumok a szakirodalomból ismertek, lásd például a fentebb említett közelményeket, valamint a következő publikációkat: „Extraction and analysis of materials containing lipidbound sialic acids”, a Glycolipid Methodology kiadványban Lloyd A. Witting Fd., American Oil Chemists’ Society, Champaign, 111, 159-186 (1976) és „Gangliosides of the Nervous System” ugyanebben a könyvben, 187— 214. oldal. A találmány szerinti eljáráshoz felhasználásra kerülő legfontosabb gangliozid keverékek némelyikét az idegrendszer szöveteiből, különösen az agyból nyerjük ki, és ezek a fentebb már említett Gmi, GDiam Gülb és G-rib gangliozidokat tartalmazzák. Ilyen típusú keverékek a 2. példában szerepelnek. B. A találmány szerinti gangliozid-származékok típusai A követkekzőkben tárgyaljuk azokat a specifikus alkohol, amid és acil funkciókat, amelyek különösen alkalmasak a célszerű új vegyületek előállításához. Ezek a funkcionális csoportok mind tiszta egységes gangliozidok, mind a gangliozid keverékek esetén, különösen az itt ismertetett keverékek esetén figyelembe veendők. Mind az A., mind a B. csoportba tartozó gangliozidoknál a találmány értelmében a szialinsav maradékok karboxilcsoportjai észterezett alakban vagy amid alakjában találhatók. 1. Észterezés Az új gangliozid-származékok észtercsoportjait célszerűen alifás alkoholokkal, előnyösen legfeljebb 1 szénatomos, különösen előnyösen legfeljebb 6 szénatomos alifás alkoholokkal vagy aralifás alkoholokkal - amelyek célszerűen egy benzolgyűrűt és legfeljebb 4 szénatomos alifás láncot tartalmaznak, ahol a benzolgyűrű adott esetben 1-alkilcsoporttal, amely 1-4 szénatomos, előnyösen metilcsoporttal helyettesített -, vagy aliciklusos vagy alifás gyűrűs alkoholokkal alakítjuk ki, amelyek csak egy cikloaifás gyűrűt és legfeljebb 14 szénatomot tartalmaznak, vagy olyan heterociklusos alkoholt használunk, amely legfeljebb 12 szénatomos, célszerűen 6 szénatomos, és egy nitrogénatomot vagy oxigénatomot magábafoglaló egyetlen heterociklusos gyűrűt tartalmaz. A gangliozid-származékok karbonsav-amid-csoportjait ammónia vagy legfeljebb előnyösen 12 szénatomos amin segítségével alakítjuk ki. Az új gangliozid-származékok előállításához használt, fentebb említett alkoholok és aminok helyettesítettek vagy helyettesítetlenek lehetnek. Előnyös szubsztituensek a következők: hidroxilcsoport, nitrilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport, például metoxi-karbonilvagy etoxi-karbonil-csoport, ahol az alkilcsoport legfeljebb 4 szénatomos. Az alkoholok és aminok lehetnek telítettek vagy telítetlenek, és ez utóbbi esetben különösen egy kettőskötést tartalmazhatnak. A gangliozidok karboxilcsoportjainak észterezésére felhasznált alkoholok lehetnek egyértékűek vagy többértékűek, különösen kétértékűek. Az alifás alkoholok közül előnyösek a legfeljebb 6 szénatomos kisszénatomszámú alkoholok, mint a metilalkohol, etilalkohol, propilalkohol, izopropilalkohol, n-butilalkohol, izobutilalkohol, tercier-butilalkohol. A kétértékű alkoholok közül előnyösek a következők: etilénglikol és propilénglikol. Az aralifás alkoholok közül előnyösek az egyetlen benzolgyűrűt tartalmazó alkoholok, mint a benzilalkohol vagy a fenetilalkohol. Az aliciklusos alkoholok közül előnyösek az egyetlen cikloalifás gyűrűt tartalmazó alkoholok, például a ciklohexilalkoholok (ciklohexanol), vagy a terpénalkoholok, mint a mentanol vagy az izobomeol. A heterociklusos alkoholok közül előnyös a tetrahidrofuranol vagy tetrahidropiranol. 2. Az amidok előállítása A karboxilcsoportot vagy ammóniával alakítjuk amiddá, amely ekkor a helyettesítetlen, -CONH2 képletű csoportot tartalmazza, vagy primer vagy szekunder aminokkal, különösen olyan aminokkál, amelyek legfeljebb szénatomosak. Ezek lehetnek aromás, heterociklusos vagy aliciklusos aminok, célszerűek azonban az alifás aminok. A találmány szerint elsősorban legfeljebb 8 szénatomos alifás aminokkal képzett karbonsavamidokat állítunk elő, hogy az aminok egyenes vagy elágazó nyílt szénláncúak vagy gyűrűsek. Ilyen aminok az 1-6 szénatomos alkilaminok, így metilamin, etilamin, etil-metil-amin, propilamin, butilamin, hexilamin, dimetilamin, dietilamin, diizopropilamin, dihexilamin vagy benzilamin. Ezek az aminok további helyettesítőket is tartalmazhatnak, ahol ez a szubsztituens hidroxil-, fenil- vagy di(l-4 szénatomos alkil)- amino-csoport lehet. Lehet az amin továbbá tetrahidrofurfúril- amin, di(l—4 szénatomos alkil)-amin, valamint gyűrűs szekunder amin, mint adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidin, pirrolidin vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazin is. A találmány szempontjából különös jelentőségűek a fentebb említett A. és B. csoportba tartozó gangliozidok észterei és amidjai, valamint ezek keverékeinek észterei és amidjai. 3. Acilezés A találmány szerint előállított vegyületek köre az észterekben és amidokban lévő szaccharid rész, szialinsavak és ceramid hidroxilcsoportjainak peracilezett származékaira is kiteljed. Ezekben a származékokban az acilcsoportok alifás savaktól származhatnak, mégpedig 2-5 szénatomos savaktól, mint amilyenek az ecetsav, propionsav, valeriánsav. A találmány szerinti eljárásnál ezeknek a karbonsavaknak az anhidridjével reagáltatjuk az észterezett vagy szabad karboxilcsoportot tartalmazó gangliozid hidroxilcsoportját. A találmány szerint a szabad karboxilcsoportot tartalmazó gangliozidok vagy keverékeik peracilezett származékait is előállíthatjuk. Itt is különösen előnyösek a fentebb felsorolt savaktól származó acilezett származékok. A szabad vagy észterezett karboxilcsoportot vagy karbonsavamido- csoportot tartalmazó peracilezett származékoknál is előnyösek az A. vagy B. csoportba tartozó gangliozid-származékok valamint keverékeik, különösen azok, amelyek a fentebb tárgyalt acilcso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
