199859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199859 B 2 hidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l ,2-a] [ 1,2]diazepin-l(S)-karbonsav-metil-észtert állítunk éld. MS: m/e 436 (M+. 19. példa 1 g 9(S)-(bróm-metil)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2- a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-metil-észter és 2 g dietil-(2- fenetil)-foszfonit reakciójával, a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon halványsárga gumi alakjában 9(S) {[etoxi- (fenetil)-foszfinil]-metil}-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2- a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-metil-észtert állítunk elő. NMR: 5 (CDCb, 300 MHz): 7,26 (5H, m); 5,42 (1H, dd, J=3, 7Hz); 4,60 (1H, m); 4,05 (2H. m); 3,73 (2H, s); 3 40 (1H, m); 3,18 (1H, m); 2,90 (3H, m); 2,35 (4H, m); 2,05 (2H, m); 1,87 (2H, m); 1,65 (3H, m); 1,30 (3H, t, J=7,5Hz). 20. példa 1,34 g 9(S)-([etoxi-(fenetil)-foszfinil]-metil]-oktahidro-6,10- dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-l(S)-kaibonsav-metil- észterből a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon színtelen olaj alakjában 350 mg 9(S)- {[etoxi-(fenetil)- foszfinil]-metil}-oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo[ 1 ,2- a] [ 1,2]diazepin-1 (S)karbonsav-metil-észtert állítunk éld. MS: m/e 436 (M+. 21. példa 2,5 g 9(S)-[etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-oktahidro-6,10- dioxo-6H-piridazo[l ,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)karbonsav-metil- észterből a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 820 mg 9(S)-[etoxi-(4-fenilbutil)-foszfinil]-oktahidro-10-OXO-6H- piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-metil-észtert állítunk elő, halványsárga viszkózus olaj alakjában. MS: m/e 450 (M+. 22. példa 1,2 g 9-metilén-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2- a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav és 4,3 g dietil-(4-benziloxi- butil)-foszfmát 25 ml xilollal képezett elegyét nitrogénatmoszférában 110 °C-on 24 órán át melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 5 % metanolt tartalmazó etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Viszkózus olaj alakjában 2,0 g 9(S)-{[(4- benziloxibutil)-(etoxi)-foszfmil]-metil }-oktahidro-6,10-dioxo- 6H-piridazo[ 1,2-a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-etilésztert kapunk. MS: m/e 523 (M+H)+. A kiindulási anyagként felhasznált 9-metilén-oktahidro-6,10- dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a][ 1,2]diazepinl(S)-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g oktahidro-9-metilén-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2- a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-(tercier butilésztert)-t (a 24. példa szerint állítjuk elő) 40 ml trifluor-ecetsavval 20 °C-on 3 órán át keverünk. A reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó olajat dietil-éterrel kezeljük. Fehér, 169—F72 ‘C-on olvadó szilárd anyag alakjában 7,6 g 9-metilén-oktahidro-6,10-dioxo-6H- piridazo-] 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)karbonsavat kapunk. 23. példa 350 mg 9(S)-][(4-benziloxi-butil)-(etoxi)-foszfinil]-metil} - oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2- a][l,2]diazepin-l(S)- karbonsav-etil-észtert 20 ml etanol és 2 ml ecetsav elegyében oldunk és 10 %-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében 16 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 5 ml diklór-metánban felvesszük és keverés közben 20 °C-on 0,18 ml trietil-amint, majd 0,075 ml metán-szulfonil-kloridnak 4 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk hozzá. A keverést további 2 órán át folytatjuk, majd az elegyet egymásután 2 n sósavval, nátrium-hidrogén-karbonát- oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziuiriszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 20 ml 2-butanonban felvesszük és 60 mg nátriumazidot adunk hozzá. Az elegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10 % metanolt tartalmazó etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Gumi alakjában 130 mg 9(S)-{[(4-azido-butil)-(etoxi)-foszfinil]- metil} -oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2- a][l,2]diazepin-l(S)- karbonsav-etil-észtert kapunk. A kapott gumiszerű terméket 15 ml etanolban felvesszük és az oldatot 10 %-os palládium-szén- katalizátor jelenlétében 3 órán át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Gumiszerű termék alakjában 120 mg 9(S)-([(4-amino-butil)-(etoxi)-foszfinilj-metil ) -oktahidro- 6,10-dioxo-6H-piridazol[ 1,2- a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-etil- észtert kapunk. MS: m/e 431 (M+). A jelen példa szerinti végtermék 9(S)-][(4-metánszulfoniloxi- butil)-(etoxi)-foszfinil]-metil )-oktahidro-6,10-dioxo-6H- piridazo] 1,2-a] [ l ,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-etil-észter és ammónia reakciójával is előállítható. 24. példa 2,8 g (A) képletű vegyület és 3,6 g oktahidro-9- metilén-6,10- dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepinl(S)-karbonsav-(tercier butil-észter) 80 ml toluollal képezett CH2CH2-P-OCH3 NO2 elegyéhez nitrogén-atmoszférában 2,39 g N,0- bisz(trimetil- szilil)-acetamidot adunk. A reakcióelegyet 60 °C-on 65 órán át melegítjük, majd az oldatot 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10 % metanolt tartalmazó etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Halványsárga hab alakjában 1,0 g oktahidro- 9(S)-{ [metoxi-(4-nitro-fenetil)-foszfinil]metil }-6,10-dioxo-6H- piridazo] 1,2-a][l ,2]diazepinl(S)-karbonsav-(tercier butil- észter)-t kapunk. NMR: 8 (CDCI3, 300 MHz): 8,16 (2H, d, J=8Hz); 7,40 (2H, dd, J=3, 8Hz); 5,30 (1H, m); 4,60 (1H, m); 3,72 (1,5H, d, J=9Hz); 3,68 (1,5H, d, J=9Hz); 3,49 (1H, m); 3,05 (4H, m); 2,50-1,65 (UH. m); 1,48 (9H, s). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
