199858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazinkarbonsav-származék és e vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
1 HU 199858 B 2 napi adag körülbelül 1 mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő mennyiségű (I) képletű vegyület, amelyet naponta 2-4 részre elosztva az adagolási egység formájában, vagy késleltetett felszabadulást biztosító alakban adagolunk. Az adagolási egység az (I) képletű vegyületet például körülbelül 0,25 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatja. Az (I) képletű vegyület továbbá csökkenti az iszkémia által előidézett idegkárosodást és az ennek következtében fellépő tüneteket a patkányok középagyi artériájában létesített elzáródási modellen, ha az (I) képletű vegyületet az állatoknak szubkután úton 1-30 mg/kg mennyiségben, és különösen ha intraperitoneális úton 3x10 mg/kg mennyiségben adagoljuk [a módszer leírását lásd: A. Sauter és munkatársai: Stroke 17, 1228 (1986); valamint A. Tamura és munkatársai: J. Cereb. Blood Row Metaboi. 1, 53 (1981)]. Az infarktusos szövet területét MCID leképző-elemző számítógépes programmal mértük (amelyet az Imaging Research Inc. cég fejlesztett ki) 5 horizontális, 20 |im vastagságú, több rétegből kimetszett, krezilibolyával megfestett szeleten. Az iszkémiás károsodást mutató összes agytérfogatot értékeltük ki, hogy az 5 szeletből kapott 5 területet összeadtuk. Az infarktus méretét a középagyi artéria elzárása után 5 nappal szövettani úton határoztuk meg, és megállapítottuk, hogy az infarktus kiterjedése az (I) képletű vegyület monohidrátja 3x10 mg/kg intraperitoneális úton adott dózisának hatására több, mint 20 %-kal csökkent (az első befecskendezést közvetlenül a középagyi artéria elzáródása után, a második és harmadik befecskendezést az elzáródás után 8, illetve 16 órával végeztük). Indokolt tehát az (I) képletű vegyület alkalmazása agyi iszkémiával, például gutaütéssel kapcsolatos kóros állapotok kezelésére és megelőzésére. Erre a célra a javasolt napi adag körülbelül 25 mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő mennyiségű (I) képletű vegyület, amelyet naponta 2-4 részletre elosztva az adagolási egység formájában, vagy tartós felszabadulást biztosító adagban adagolunk. Az adagolási egység az (I) képletű vegyületet például körülbelül 6 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatja. A fentieken kívül az (I) képletű vegyület erős, szelektív és kompetitiv antagonista hatást fejt ki az N-metil-D-aszparginsav (a továbbiakban: NMDA) receptorokon. így például az (I) képletű vegyület monohidrátja gátolja a békából izolált gerincvelő NMDA- előidézte depolarizációját [a módszer leírását lásd: P. L. Herrling: Neuroscience 14, 417 (1985)], s gátlásának pA2 értéke 6,8; a CPP-ene pA2 értéke 6,2, az (I) képletű vegyületet tehát körülbelül 4-szer hatásosabb, mint a megfelelő racemát. A (±)-3-(2-karboxi-4-piperazinil)-propil-l-foszforsavnak (a továbbiakban: CPP) - amely a 2 157 686. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés kiemelt vegyülete pA2 értéke 5,8. A patkány agyszeletein NMDA hatására végbemenő nátriumkiáramlás vizsgálata során [A. Luini és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sei. USA 78, 3250 (1981)] az (I) képletű vegyület monohidrátjának pA2 értéke 6,5-nek a CPPE-ene pA2 értéke 6,2-nek adódott, az (I) képletű vegyület tehát kétszer hatásosabb a megfelelő racemátnál. A CPP pA2 értéke 6,0. Az NMDA-antigonista hatás szelektivitására utal az a tény, hogy az (I) képletű vegyület ugyanúgy, mint a CPP-ene és a CPP - a kviszkvaláttal és kaináttal előidézett nátriumkiáramlást 1 nM koncentrációig terjedő mennyiségben nem gátolja. Az NMDA-receptorokra kifejtett antagonista hatás alapján indokolt az (I) képletű vegyület alkalmazása szorongásos állapotok, szkizofrénia, valamint depresszió és a központi idegrendszer degenerálódásából eredő kóros állapotok - így a Huntigton-chorea, Alzheimer- és Parkinson-betegség - kezelésére. E célra a javasolt napi adag körülbelül 25 mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő mennyiségű (I) képletű vegyület, amlyet célszerűen napi 2-4 részre elosztva az adagolási egység alakjában, vagy tartós felszabadulást biztosító formában adagolunk. Az adagolási egység például körülbelül 6 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatja az (I) képletű vegyületet. Az NMDA-receptorokra kifejtett antagonista hatás alapján indokolt továbbá az (I) képletű vegyület alkalmazása fülcsengés (tinnitus) kezelésére. E célra a javasolt napi adag körülbelül 25-mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő mennyiségű (I) képletű vegyület, amelyet célszerűen napi 2-4 részre elosztva az adagolási egység alakjában, vagy tartós felszabadulást biztosító formában adagolunk. Az adagolási egység például körülbelül 6 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatja az (I) képletű vegyületet. Az (I) képletű vegyület továbbá görcsgátló (antikonvulzív) hatást mutat az egereken elektrosokkal előidézett görcsökkel szemben [a módszer leírását lásd: E: A. Swinyard: J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed. 38, 201 (1949); valamint J. Pharmacol. Exptl. Therap. 106, 319 (1952)]. E vizsgálat során a vizsgálati vegyület hat, 18-26 g testsúlyú, OF-1 törzsű nőstény egérnek (Sandoz, Basel) intraperitoneálisan adagoltuk. Az adagolás után 1, 2 és 4 órával 50 mA erősségű, 200 msec időtartamú sokkot alkalmazunk az állatokon a szaruhártyájukon elhelyezett elektródák segítségével, amelyeket elektrolit-zselével kentünk meg. Ez a szupramaximális sokk tónusos görcsöket okozott az állat valamennyi végtagján, védőhatásnak tekintettük a hátsó végtag kifeszülésének gátlását. Több dózisszint vizsgálata után megállapítottuk a küszöbdózist. Az 1 óra eltelte utáni küszöbdózis, tehát az az adag, amely ahhoz szükséges, hogy a hátsó végtag kifeszülését meggátolja, az (I) képletű vegyület monohidrátja esetében intraperitoneális adagolás után 1 mg/kg-nál kisebb, ezzel szemben - ugyancsak intraperitoneális adagolás után a CPP-ene esetében 3-10 mg/kg. A CPP irodalomban közölt küszöbdózisa - a szintén intraperitoneális adagolás után - 10 mg/kg. Az alábbi táblázatban adjuk meg az (I) képletű vegyületnek a hátsó végtag kifeszülését gátló hatását százalékban kifejezve a megfelelő racemáttal összehasonlításban. Fisher-próba, a kontrollcsoport az anyaggal kezelt csoporttal szemben, *p < 0,05 A táblázatból látható, hogy egerek elektrosokkal előidézett görcsén vizsgálva az (I) képletű vegyület görcsgátló hatása erősebb, mint a megfelelő racemáté. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
