199857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen foszfonsavak és származékaik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199857 B 2 49 g N-(etoxi-karbonil-metil)-béta-alanin-etil-észter és 30 ml víz keverékét lehűtjük -lO’-ra, és cseppenként 27,6 ml klór-szénsav- etil-észtert, majd 50 ml vízben oldott 12,7 g nátrium-karbonátot adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 50 pecig 55*-on melegítjük. A keveréket lehűtjük, toluollal extraháljuk, és a kivonatot 2n sósavoldattal és vízzel mossuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szántjuk, szűrjük, bepároljuk és vákuumban desztilláljuk. N-(Etoxi-karbonil-metil)-N(etoxi- kaibonil)-béta-alanin-etil-észtert kapunk. 53,9 g N-(etoxi-karbonil-metil)-N-(etoxi-karbonil)béta-alnain- etil-észtert 200 ml toluolban oldunk és keverés közben, nitrogéngáz alatt kálium-hexametildiszilazid (429 ml, 0,653 M) 125 ml toluollal készült, 0°-ra lehűtött oldatához adjuk. 45 perc múlva 0°-on 21,6 ml ecetsavat, majd 1 liter vízben oldott 100 g nátrium-foszfátot (egybázisú) adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist pH 7-es pufferrel mossuk, nátrium-szulfát felett szántjuk, szűrjük, bepároljuk és „flash”- kromatográfiával tisztítjuk etilacetát/hexán elegyet használva. l-Etoxi-karbonil-3- oxo-pirrolidin-2-karbonsav-etil- észtert kapunk. 24 g benzil-oxi-karbonil-metil-trifenil-foszfóniumbromid és 225 ml vízmentes tetrahidrofurán O'-ra lehűtütt szuszpenziójához keverés közben, nitrogéngáz alatt 73 ml kálium-hexametil- diaszilazidot (0.652M) adunk. 10 perc múlva 50 ml tetrahidrofuránban oldott 11 g l-etoxi-karbonil-3-oxo-pirrolidin- 2-karbonsavetil-észtert adunk hozzá és a keveréket 2,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a keveréket átszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szántjuk, szűrjük, bepároljuk, és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát /hexán (1:4) oldószerelegyet használva. A kapott olajat 200 ml etanolban 5 g 10 % Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Szűrés és bepárlás után 1-etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonil- pirrolidin-3-ecetsavat kapunk. 10 g l-etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonil-pirrolidin-3- ecetsav 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát lehűtjük 0°-ra, és cseppenként borán/tetrahidrofurán (1 M) keveréket adunk hozzá. 0°-on 2 óráig keverjük, 20 ml vizet adunk hozzá, a keveréket etil-acetáttal extraháljuk, kétszer vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot átszűrjük, bepároljuk és „flash”- kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát/hexán (1:1 - 7:3) elegyet használva, cisz- 1-Etoxi-karbonil- 2-etoxi-karbonil-pirrolidin-3- etanolt kapunk. 6 g risz-l-etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonil-pirrolidin-3-etanolt 7,3 ml diizopropil-etil-amint tartalmazó 75 ml diklór-metánban oldunk, 5,1 ml 85 % benziloxi-metil-kloridot adunk hozzá és 3,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vízzel és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ezután az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk etilacetát/hexán (1:4) oldószerelegyet használva, cisz-1- -Etoxi-karbonil-3-[2-(benzil- oxi-metoxi)-etil]-pirrolidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk. 6,2 g cisz-1 -etoxi-karbonil-3-[2-(benzil-oxi-metoxi)-etil]- pirrolidin-2-karbonsav-etil-észtert (a 3- és 2-szubsztituensek a pirrolidin gyűrűn egymáshoz képest cisz-helyzetben vannak) 1 ml butil-lítiumot (1,6 M) tartalmazó 75 ml vízmentes etanolban oldunk és 6 napig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után 1,7 ml In sósavoldatot adunk hozzá, az oldatot vákuumban bepároljuk, hideg vizet adunk hozzá, és a keveréket diklór- metánnal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk, etilacetát/hexán (15:85) elegyet használva, transz- 1-Etoxi-kaibonil-3-[2-(benzil-oxi- metoxi)etil]-pinolidin-2- karbonsav-etil-észtert kapunk. ( A 3- és 2-szubsztituensek a pirrilidin gyűrűn egymáshoz képest transzhelyzetben vannak.) 1,64 g íra/wz-l-etoxi-karbonil-3-[2-(benzil-oxi-metoxi)-etil]- pirrolidin-2-karbonsav-etil-észter, 2 g 10 % Pd/C katalizátor és 35 ml, ecetsav keverékét 310 kPa nyomáson hidrogénezzük. A keveréket leszűrjük, vákuumban bepároljuk és „flash”- kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát/hexán (6:4 - 7:3) oldószerelegyet használva, transz- l-Etoxi-karbonil-2- etoxi-karbonilpirrolidin-3-etanolt kapunk. 0,991 g transz-1 -etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonilpirrolidin-3- etanol és 1,24 g piridinium-klorokromát 20 ml diklór-metánnal készült oldatát nitrogéngáz alatt 4 óráig keverjük. A keveréket leszűrjük és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk etil- acetát/hexán (1:1) oldószerelegyet használva, transz- 1-Etoxi- karbonil-2-etoxi-karbonil-pirrolidin-3-acetaldehidet kapunk. 0,4 g transz-1 -etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonil-pirrolidin-3- acetaldehid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, -78°-ra lehűtött oldatához nitrogéngáz alatt, cseppenként 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 1,17 g metoxi-metil-trifenil- foszfónium-kloridot adunk, mely utóbbi 1,55 ml kálium-tere- butoxid/terahidrofurán (1,6 M) keveréket tartalmaz. Az oldatot szobahőmérsékleten 4 óráig keveijük. 11 ml 2n sósavoldatot adunk hozzá, és a keveréket 45 percig keverjük. Az oldatot bepároljuk, majd diklórmetánnal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot „flash”- kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát/hexán (1:5 - 3:7) oldószerelegyet használva, transz- 1-Etoxi-karbonil-2-etoxi- karbonil-pinolidin-3-propionaldehidet kapunk. 13. példa 0,193 g transz-1 -etoxi-karbonil-3-[ 1 -(4-dietil-foszfono-but-3- enil)]-pirrolidin-2-karbonsav-etil-észter és 4 ml tömény sósavoldat keverékét 16 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. rra/wz-3-[l-(4- Foszfono-but-3-enil)]-pirrolidin-2-karbonsavat kapunk; olvadáspont 110-115° (bomlás). 14. példa 0,426 g cisz-l-etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonil-pirrolidin-3- propionaldehidet 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, lehűtjük -78°-ra és nitrogéngáz alatt, lassan 0,45 ml tetraetil- metilén-difoszfonát és 1,06 ml butil-lítium (1,6 M) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, ugyancsak -78°-ra lehűtött oldatához adjuk. Az oldatot 14 óráig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és 0,3 ml ecetsavat adunk hozzá. A keveréket bepároljuk, vizet adunk hozzá és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szul-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
