199851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált hidroxi-(heterociklusos-alkoxi-foszfinil-oxi)-trialkil-ammónium-hidroxid-oxidok belső sóinak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199851 B 2 9. példa 2- Hidroxi-[l-(oktadecil-oxi-karbonil)-3-(piperidil-metoxi)-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(le) alcsoport: R3=OCigH37; valamennyi Ri=CH3; n=2; m=l] a) lépés: 3- (Hidroxi-metil)-N-(oktadecil-oxi-karbonil)piperidin előállítása 10,52 g (91 mmól) 3-(hidroximetil)piperidin, 100 ml diklór-metán és 13,3 ml (96 mmól) trietil-amin elegyéhez szobahőmérsékleten 97 mmól oktadecil(klór-formiát)-ot adunk toluolos oldatban. Az így kapott elegyet 24 órán át reagáltatjuk, majd vízzel mossuk, a vizes réteget diklór-metánnal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szántjuk, és szűrjük. Az oldószer vákuumban végzett eltávolítása után szilárd, nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként diklór-metánt alkalmazva az a) lépés cím szerinti termékét fehér, szilárd alakban kapjuk. b) lépés: A 9. példa cím szerinti vegyületének előállítása 0,5 g (1,22 mmól) a) lépésben készült vegyület 20 ml benzollal, 15 mg N,N-(dimetil-amino)piridinnel és 0,21 ml (1,52 mmól) trietil-aminnal készült oldatához 0.23 g (1,62 mmól) 2-klór-2- oxo-l,3,2-dioxa-foszfolánt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ekkor a sókat szűréssel eltávolítjuk, és a maradékot acetonitrilben félvesszük, majd -78 "C-ra hűtjük. Az elegyhez trimetil-amint kondenzálunk, utána az edényt zárjuk, és 24 órán át 60 °C-on melegítjük, majd szárazjég- metanol eleggyel hűtve a szilárd terméket szűrjük, acetonitrillel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform, metanol és víz 2:1:0,2 arányú elegyét alkalmazva jutunk a 9. példa cím szerinti vegyületéhez fehér, szilárd termék alakjában, amely 230 °C felett olvad, kitermelés: 40%. 10. példa 2-Hidroxi-[l-(hexadecil-oxi-karbonil)-3-(piperidil-metoxi)foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4- oxid belső só előállítása [(le) alcsoport: R3=OCi6H33; valamennyi Ri=CH3; n=2; m=l] A 9. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, fehér, szilárd anyag, o.p.: 230 °C felett, kitermelés: 38 %. 11. példa 2-Hidroxi-[l-hexadekanoil-3-(piperidil-metoxi)foszfinil-oxi]- N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(le) alcsoport: R3=Ci5H3i; valamennyi Ri=CH3; n=2; m=l] A 9. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, fehér, szilárd anyag, o.p.: 229 °C, kitermelés: 41 %. 12. példa 6-Hidroxi[l-(oktadecil-oxi-karbonil)-3-(piperidilmetoxi)foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-hexil-ammónium-hidroxid-8- oxid belső só előállítása [(le) alcsoport: R3=OCisH37; valamennyi Ri=CH3; n=6; m=l] 0,358 g (1,2 mmól) (6-bróm-hexil-oxi)foszfor-diklóridátot tartalmazó 10 ml száraz benzolos oldathoz 0. 411 g (1,0 mmól) 1. példa a) lépésében készült vegyületet adunk, az elegyet sójégfürdőben hűtjük, majd nitrogén-atmoszférában 103 ml piridin és 1 ml benzol oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 6 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 15 ml vízben szuszpendáljuk, és gőzfürdőn egy órán át melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtve kloroformmal extraháljuk, az egyesített kivonatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot a fentiekben leírt módon trimetil-aminnal kezeljük (ugyanúgy, mint az 1. példa utolsó lépésében), és így a cím szerinti vegyület hidrobromid-sójához jutunk. E sót 10 ml metanolban felvesszük, 0,310 g ezüst- karbonátot adunk hozzá, majd 90 perc elmúltával a szilárd anyagokat szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. Az így kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform, metanol és víz 2:1:0,2 arányú elegyét alkalmazva fehér, szilárd alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet, o.p.: 137-140 "C, kitermelés: 46 %. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R jelentése hidrogénatom, 14-18 szénatomos alkilcsoport, vagy CH2OR2 vagy CH2CH2OR2 általános képletű csoport, amelyben R2 14-18 szénatomos alkilcsoportot jelent; az Rí csoportok jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport; m értéke 1 vagy 2; n értéke 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8; és R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt egy (a), (c), (e), (f) vagy (g) képletű gyűrűs csoportot alkot, amelyben R3 jelentése 12-24 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport, azzal a megkötéssel, hogy i) R jelentése hidrogénatom, ha R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt egy (e) általános képletű csoportot jelent; és ii) R jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt egy (e) képletű gyűrűtől eltérő csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a) egy (C) általános képletű vegyületet - ahol R, R4, R5, m és n jelentése a fentiekben meghatározott, és X kilépő csoportot jelent - egy (CC) általános képletű aminnal - amelyben Rí jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 2, egy (L) általános képletű vegyületet - ahol R, R4, R5 és m jelentése a fentiekben meghatározott - egy (CC) általános képletű aminnal reagáltatunk, amelyben Rí jelentése a fentiekben meghatározott. (Elsőbbsége: 1986. 08. 28.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
