199851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált hidroxi-(heterociklusos-alkoxi-foszfinil-oxi)-trialkil-ammónium-hidroxid-oxidok belső sóinak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199851 B 2 így fehér, szilárd alakban kapjuk a b) lépés cím szerinti termékét c) lépés: 2-(Benzil-oxi-metil)-2-hidroxi-l-(oktadecil-oxi)-5-hexén előállítása 1,12 g (8 mmól) 4-bróm-l-butént 15 ml száraz éterben, nitrogén-atmoszférában 200 mg magnéziumreszelékkel egy órán át visszafolyató hűtő alatt forralva reagáltatunk. Az így kapott Grignard-reagenst -60 °C-ra hűtjük, és 30 ml éterben oldott 2,16 g (5 mmól) b) lépésben készült vegyülettel kezeljük. Az elegyet egy órán át -60 'C-on állni hagyjuk, utána éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd telített, vizes ammónium-acetát oldattal elbontjuk, és utána elválasztjuk. A szerves fázist kétszer mossuk ammónium-acetát oldattal, majd telített konyhasóoldattal, magnézium-szulfáton megszárítjuk, s után az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként petroléter és dietil-éter elegyét alkalmazzuk. A c) lépés cím szerinti termékét színtelen, olajszerű alakban kapjuk. d) lépés: 5-(Benzil-oxi-metil)-2-hidroxi-5-(oktadecil-oxi-metilj-tetrahidrofurán előállítása 6,0 g (12,3 mmól) c) lépésben készült termék és 100 ml diklór- metán elegyét -60 "C hőmérsékleten ózonnal kezeljük. Az olefinvegyület elfogyása után 25 ml dimetil-szulfidot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként petroléter és dietil-éter 7:3 arányú elegyét alkalmazva a d) lépés cím szerinti termékét színtelen olaj alakjában kapjuk. e) lépés: 5-(Benzil-oxi-metil)-4,5-dihidro-5-(oktadecil-oxi-metil)-2(3H)-furanon előállítása 1,6 g (7,4 mmól) piridinium-(kloro-kromát) 25 ml diklór-metánnal készült oldatához nitrogén-atmoszférában 25 ml diklór-metánban oldott 13,2 g (6,5 mmól) d) lépésben készült vegyületet adunk. A reakcióelegyet 18 órán át 25 °C-on tartjuk, majd 150 ml éterrel hígítjuk, szilikagélen szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott olajszerű terméket szilikagélen „flash” kromatográfiának vetjük alá; eluálószerként petrol-éter és dietil-éter 7:3 arányú elegyét alkalmazva az e) lépés cím szerinti termékét színtelen, olajszerű alakban kapjuk. 0 lépés: 4,5-Dihidro-5-(hidroxi-metil)-5-(oktadecil-oxi-metil)-2(3H)-furanon előállítása 10,7 g (21,83 mmól) e) lépésben készült termék 300 ml 9:1 arányú etanol-víz eleggyel készült oldatához 1,5 g 5 %-os csontszenes palládiumot adunk (a katalizátor víztartalma 50 %), és autoklávban 40 °C hőmérsékleten, 345 kPa nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük, majd a katalizátort szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot metanolból átkristályosítva szilárd alakban kapjuk az 0 lépés cím szerinti termékét. g) lépés: Az 1. példa cím szerinti vegyületének előállítása 860 mg (2,16 mmól) f) lépésben készült vegyület, 29 mg (0,24 mmól) 4-(dimetil- amino)piridin, 0,42 ml (3 mmól) trietil-amin és 10 ml benzol elegyéhez 455 mg (3,2 mmól) 2-klór-2-oxo-l,3,2-dioxa-foszfolánt adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml száraz acetonitrillel felvesszük, hűtés közben fölös mennyiségű trimetilamint vezetünk bele (miközben a gázalakú trimetilamin cseppfolyósodik), majd zárt csőben, nyomás alatt, 20 órán át 70 "C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, azonos térfogatú acetonitrillel hígítjuk, és szűrjük. Az így kapott szilárd terméket diklór-metán és aceton elegyéből átkristályosítva szilárd alakban kapjuk az 1. példa cím szerinti vegyületét, o.p.: 215-220 “C (bomlás közben). Kitermelés: 32 %. 2. példa 2-[Hidroxi-tetrahidro-2-(oktadecil-5-oxo-2- -furil)metoxi-foszfmil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(Ib) alcsoport; c) gyűrű; R=Ci8H37; valamennyi Ri=CH3; n=2; m=l] Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, o.p.: 235-240 "C, kitermelés: 37 %. 3. példa 2-[Hidroxi-tetrahidro-2-[2-(oktadecil-oxi-etil)-5- -oxo-2-f\iril]metoxi-foszfmil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(Ib) alcsoport; c) gyűrű; R=CH2CH20Ci8H37; valamennyi Ri=CH3; n=2, m=l] Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, o.p.: 107 °C (bomlás közben), kitermelés: 41%. 4. példa 2-[Hidroxi-tetrahidro-2-[2-(oktadecil-oxi-metil)-5- -oxo-2-furil]-etoxi-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(Ib) alcsoport; c) gyűrű; R=CH20CisH37; valamennyi Ri=CH3; n=2; m=2] Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, o.p.: 145°C (bomlás közben), kitermelés: 32 %. 5. példa 2-[(2-Oktadecil-oxi-metil-tetrahidro-2-furil-metoxi)-hidroxi-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(la) alcsoport; a) gyűrű; R=CH20Ci8H37; valamennyi Ri=CH3; n=2; m=l] a) lépés: 2-(Oktadecil-oxi-metil)-tetrahidrofurán-2-metanol előállítása 8 ml 1:1 arányú dimetil-szulfoxid-tetrahidrofurán elegyben oldott 2,64 g (0,020 mól) 2,2-bisz(hidroximetil)-tetrahidrofurán és 2,2 g (0,0066 mól) brómoktadekán keverékéhez 1,84 g (0,0264 mól) finoman porított kálium-hidroxidot adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd ÍOO ml vízre öntjük, 20 ml telített, vizes konyhasóoldattal hígítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot telített. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
