199850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilil-alkilén-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199850 B 2 dimetil(3-metoxi-benzil)-szilil-metilamin-hidroklorid o.p.: 115 "C. dimetil[di(4-metoxi-fenil)-etil]-szilil-metil-amin-hidroklorid, o.p.: 118 "C: dimetil-[di(4-hidroxi-feni)l-etil]-szilil-metil-amin-hidroklorid, o.p.: 155-156 *C, dimetil-(ciklohexil-metil)-szilil-metil-amin-hidroklorid, o.p.: 170-172 *C, (trimetil-szilil)-fenil-metilamin-hidroklorid, o.p.: 193 "C. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóikat felhasználhatjuk a Parkinson-kór gyógyítására alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. A vegyületosztály, mint ismert monoamin-oxidáz inhibitor (MAO inhibitor) használatos a pszichiátriában 20 éve a depressziós betegek kezelésére (Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6th Ed., McMillan Publishing Co., Inc., N.Y., 1980. pages 427-430). Az USA-ban jelenleg alkalmazott MAO inhibitorok a depresszió gyógyítására a tranilcipromin (PARNATE, SKF), fenelzin (NARDILL, Parke-Davis), és az izokarboxazid (MARPLAN, Roche). Ezeken kívül más MAO inhibitor a pargilin (EUTRON, Abbott) alkalmas a magas vérnyomás kezelésére [Physicians’ Reference, 34th Ed., Medical Economics Co., Oradell, NJ., 1980, pages 1327-1328 (phenelzine), pages 1466-1468 (izokarboxazid), pages 1628-1630 (tranylcypromine and pages 521-522 (pargyline)]. A depresszió gyógyításán kívül a MAO inhibitorok használhatók más pszichiátriai rendellenességek, így a szorongásos rettegésben szenvedők kezelésére. Nézetünk szerint a MAO inhibitorok a pszichiátriai rendellenességek, így a depresszió, csökkentésére alkalmasak azáltal, hogy növeük egy vagy több biogén monoamin koncentrációját az agyban vagy a szimpatikus idegrendszerben. A monoamin-oxidáz enzimnek (MAO) fontos szerepe van a monoamidok anyagcsere-szabályozásában, mivel katalizálja a monoaminok oxidativ dezaminálás útján történő bioleépítését A MAO gátlás esetén a monoaminok leépülése akadályozva van és ennek az eredménye az, hogy megnövekszik a monoaminok képessége fiziológiai feladatuk elvégzésére. A fiziológiailag aktív monoaminok közül, amelyek a MAO számára alkalmas anyagok, a következők: (a) az úgynevezett „neutrotransmitter” monoaminok, így a katecholaminok (például a dopamin, epinefrin és a norepinefrin), továbbá az indol-aminok (például a triptamin és az 5-hidroxi-triptamin; (b) az úgynevezett „nyom”-aminok (pélául az o-tiramin, fenetilamin, tele-N-metil-hisztamin; és (c) a tiramin. A MAO inhibitoroknak a használhatósága a depresszió kezelésére korlátozott, mivel ilyen anyagok bizonyos ételek vagy gyógyszerek olyan farmakológiái hatásait korlátozza, amivel ezek veszélyes és gyakran halálos sérüléseket okoznak. így például olyan személyeknek, akik MAO inhibitorokat kaptak, kerülniök kell olyen ételek fogyasztását, amelyeknek nagy a tiramintartalma (ilyenek a sajtok), mivel a MAO inhibitor megakadályozza a tiramin anyagcserés lebontását a bélben, így megnöveli a tiramin keringési szintjét, ennek következtében megnövekszik a katecholaminok mennyisége a perifériában és végül komoly vémyomásnövekedést okoz. A sajt fogyasztásából származó, tiraminokozta vémyomásfokozó hatás MAO inhibitor által történő felerősítése és az így előidézett magas vérnyomás kialakulása „sajtreakció” vagy „sajthatás” néven ismert. Ezenkívül a hagyományos MAO terápián lévő betegeknek nem lehet adni közvetlenül ható szimpatomimetikus (szimpatikus működést fokozó) gyógyszereket (vagy ezek prekurzorait), amelyek maguk is MAO forrásanyagok (például a dopamin, epinefrin, norepinefrin vagy az LDOPA), sem közvetett hatású szimpatomimetikus gyógyszereket (például amfetaminokat vagy olyan nátha- és szénaláz ellenes, valamint súlyszabályozó készítményeket, amelyek érszűkítő hatású anyagokat tartalmaznak). A közvetett hatású szimpatometikus gyógyszerek vémyomásfokozó hatásának a felerősítése nagy mértékű. Ennek oka az, hogy az ilyen gyógyszerek perifériálisán azonnal kifejtik hatásukat az idegvégződésekben a katecholaminok felszabadulása révén, és a felszabadult katecholaminok koncentrációja veszedelmesen megnövekszik akkor, ha a katecholaminok anyagcserés bomlását a MAO meggátolja. Biokémiai és farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a MAO enzim két formában létezik, így „A típusú MAO” (MAO-A) és ,3 típusú MAO” (MAO-B). A két forma a testi szervekben való eloszlásában, anyagfajlagosságában és az inhibitorokkal szembeni érzékenységében különbözik egymástól. Általában a MAO-A szelektíven oxidálja az úgynevezett „neutrotransmitter” monoaminokat (epinefrin, norepirefrin és 5-hidroxi-triptamin), míg a MAO-B szelektíven oxidálja a „nyom” monoaminokat (o- tiramin, fenetilamin és a tele-N-metil-hisztamin). Mind a MAO-A, mind a MAO-B oxidálja a tiramint, triptamint és a dopamint. A dopamin előnyös anyagnak bizonyult humánbetegeknél a MAO-B-re. A formák különböznek az inhibitorral szembeni érzékenységükben, így kedvezően gátolhatók, és/vagy különböznek az inhibitor és az enzim viszonylagos koncentrációjában is. A MAO inhibitorokat, amelyeket az USA-ban depressziós betegek kezelésére használnak (tranilcipromin, fenelzin és izokarboxazid) nem kedvezményezettek MAO-ra gyakorolt hatások tekintetében. Különböző kémiai vegyületek ismertek a szakterületen, amelyek előnyös MAO inhibitorok. Ezek közül legfontosabbak a klorgilin, pargilin és az L-deprenil, amelyek klinikailag bizonyított hatásos depresszióellenes szerek. A MAO-A-t hatásosan gátolja a klorgilin, míg a MAO-B-t előnyösen gátolja á pargilin és az L- deprenil. Azt találtuk, hogy valamely MAO inhibitor „szelektivitása” növekszik azért, mert az inhibítomak nagyobb az affinitása az enzim egyik formájához. így valamely inhibitor szelektivitása MAO-A-ra vagy MAO-B-re nézve in vivo függ a dózistól, és a szelektivitás csökken a dózis növekedésével. Klorgilin, pargilin és L-deprenil szelektív inhibitorok kis adagok esetén, de nem szelektívek nagyobb adagoknál. A MAO-A-ra és MAO-B-re, valamint ezek szelektív gátlására vonatkozó irodalom meglehetősen kiterjedt. Ilyenek például a következők: Goodman and Gilman fenti irodalom 204-205 oldal; Neff et al.. Life Scienses, 14, 2061 (1974); Murphy, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
