199850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilil-alkilén-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199850 B 2 A találmány (I) általános képlett! szilil-alkilénamin- származékok, továbbá ezeket hatóanyagként tartalmazó, Parkinson- kór gyógyítására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. E vegyületek farmakológiailag MAO-B inhibitorként a parkinson kór gyógyítására alkalmasak. A találmány szerinti eljárással előálítható helyettesített szilil-alkilén-amin-származékok olyan (I) általános képlett! vegyületek, ahol x és y mindegyike nulla vagy 1, azzal a megszorítással, hogy összegük 0 vagy 1, R3 hidrogénatom vagy fenilcsoport, R4 valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport, R5 valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport, Ró valamely (CH2)pR’ó általános képlett! csoport, amelyben p értéke 1—4, és R’ó valamely (CH2)pR’6 általános képlett! csoport, amelyben p értéke 1-4, és R’ó jelentése hidrogénatom, 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, mely utóbbi helyettesítve lehet egy vagy két halogénatommal, hidroxilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, azzal a megszorítással, hogy amennyiben x és y értéke nulla és R3 hidrogénatom, akkor az SÍR4R5R6) rész eltér trimetil-szilil-, trietil-szilil-, benzil-dimetilszilil-, vagy benzil-dietil-szilil-csoporttól, továbbá azzal a feltétellel, hogy amennyiben x értéke nulla és y értéke 1, valamint SÍR4R5R6 jelentése trimetil-szililcsoport, akkor R3 különbözik hidrogénatomtól. Az itt alkalmazott 1-4 szénatomos alkilcsoport megjelölés egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat jelöl, mint például a metil-, etil-, n-butil-, terc-butil-csoport. Az 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport előnyösen ciklopentil-, vagy ciklohexilcsoport. Halogénatomok a csoport mind a négy tagjából kikerülhetnek, előnyös ezek közül a klóratom, és különösen a fluoratom. Az (I) általános képlett! vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói a nem-toxikus szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sók. Ilyen savak például a hidrogénklorid, hidrogénbromid, kénsav, szulfonsav, foszforsav, salétromsav, maleinsav, fumársav, benzoesav, aszkorbinsav, pamoesav, szukcinsav, metán-szulfonsav, ecetsav, propionsav, borkősav, citromsav, tejsav, almasav, mandulasav, fahéjsav, palmitinsav, itakonsav és a benzol-szulfonsav. Az (I) általános képletű vegyületeket különböző eljárásváltozatok szerint állíthatjuk elő elsősorban az x és y értékétől, valamint az R3, R4, R5 és Ró jelentésétől föggően. Bármely esetben a kémiai reakciók és az eljárásmódok hasonlóképp ismertek a szakterületen, és bármely különleges típusú vegyület előállításmódjának a megválasztását a szakterületen ismert elvek szabályozzák, és alkalmazásuk a szakember megítélése szerint történik. A találmány szerinti eljárás során a) egy B általános képlett! vegyületet hidrazinnal, előnyösen hidrazin-hidráttal reagáltatunk és a keletkezett terméket savval kezeljük, vagy b) egy (D) általános képletű vegyületet hidrogénklorid-gázzal ragáltatunk, vagy egy (F) általános képletű vegyületet reduktív módon aminálunk, és kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. Az alábbiakban részletesebben ismertetjük a szóbanforgó (I) képletű vegyületek előállítását. A módszerek legnagyobb részénél olyan szililszármazékokat használunk, amelyeket tetraklórszilánból (SiCU) vagy triklór-klórmetilszilánból (CI3SÍCH2CI) kiindulva állítunk elő. E szilil-származékok származékait is használhatjuk kiindulási anyagokként. Ezel a szilil-származékok a (2) és (3) általános képletekkel írhatók le. Ezekben a képletekben R4, R5 és Ró jelentése az (1) általános képletnél megadott vagy védett formában vannak jelen, ahol az R4, R5 és Ró szubsztituensek a reakció folyamán védve vannak. A következőkben a (2) és (3) általános képletű vegyületeket, mint R4, R5, RóSiQ és R4, R5, R6SÍCH2CI képletű vegyületeket említjük. Az R4, R5 és Ró csoportokkal helyettesített (2) és (3) általános képletű szilánokat viszonylag könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy a tetraklórszilánt és a triklór-klórmetil-szilánt egymás után alkilezzük a megfelelő R4, R5 és/vagy Ró szubsztituenseket tartalamzó szerves magnézium-halogenidszármazékokkal. így például SiCU-et reagáltatunk R4Mg-halogeniddel és az előállított R4SÍCI3 vegyületet RsMg-halogeniddel hozzuk reakcióba, így R4R5SÍCI2 vegyülethez jutunk, amelyet RóMg-halogeniddel reagáltatunk és így a kívánt RaRsRóSiCl általános képletnek megfelelő vegyületeket kapjuk. Ezzel az egymást követő alkilezéssel hasonló módon állítjuk elő az R4Si(Cl2)CH2Cl, az R4, R5Si(Cl)CH2Cl és az R4, R5, R6SÍCH2CI általános képletű vegyületeket is CI3SÍCH2CI kiindulási vegyület felhasználásával. Általában bármely (I) általános képletű vegyület szinéziséhez megfelelő módszer függ az x és y értékétől, valamint az R3 részek természetétől. Abban az esetben, ha olyan (I) általános képletű vegyületeket akarunk előállítani, amelyekben x és y értéke nulla és R3 hidrogénatom, akkor a megfelelő R4, R5, Ró- szilil-metil-kloridot, amely a fenti (3) általános képletnek felel meg, átrendezzük olymódon, hogy kálium-ftálimiddel vagy nátrium-aziddal reagáltatjuk és így a megfelelő ftálimidet vagy azidot kapjuk. A ftálimidet a kívánt amiddá alaítjuk olymódon, hogy hidrazin-hidráttal reagáltatjuk és az azidot kémiai úton amiddá redukáljuk. Ezt követően az így előállított aminokat tisztítjuk az N-Boc-származékok útján, amelyből az amint hidrolízissel felszabadítjuk. Ezeket a reakciókat A-l és A-2 reakcióvázlatok segítségével szemléltetjük. Az A-l reakcióvázlaton szereplő vegyületekben R4, R5 és Ró jelentése az (I) általános képletnél magadott és NPhth jelentése ftálimid csoport. A fenti thakció kivitelezésénél a ftálimidet szabványos reakcióban átrendezéses művelettel kapjuk, amelynek során a reagenseket valamely közömbös oldószerben, például száraz dimetil-formamidban, melegítjük 70 °C-on. A ftálimidnek a megfelelő aminná történő alakítását hidrazin-hidráttal való reagáltatása útján vitelezzük ki megfelelő oldószerben, előnyösen etanolban, és utána a reakcióelegyet valamely savval, előnyösen HCl-lel, kezeljük visszafolyatási körülmények között. Az A-2 reakcióvázlaton szereplő vegyületekben és a reakcióban (a) az egymást követő lépéseket jelenti, amelyekben (a 1 ) P03-at. THF-et, szobahőmérsékletet. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1
