199848. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív, giráz-gátló antibiotikus hatású vegyületek előállítására
1 HU 199848 B 2 A találmány tárgya eljárás optikailag aktív, giráz-gátló, antibiotikus hatású vegyületek előállítására. A nalidixsav-típusú giráz-gátlók - a norfloxacin, ciprofloxacin, enoxacin, pefloxacin és ofloxacin - kinolon-karbonsav-származékok, és baktériumfertőzések kezelésében nagy a jelentőségük. Megfelelő szubsztitúció esetén a kinolonnal rokon gyúrűrendszerek - amint ez a Drugs of the Future 11, 366 (1986) irodalmi helyen összefoglaló közleményben található - szintén olyan antibiotikus hatással rendelkeznek, amely a fentebb említett prototípusok hatásával összehasonlítható. Az igen hatásos giráz-gátlók között sok olyan szerkezetű vegyület van, amely aszimmetriacentrumot tartalmaz, tehát jobbra- és balraforgató alakban lehetnek; eddig azonban csak a racém alakot alkalmazták. Ennek oka főként abban rejlik, hogy ezek a hatóanyagok betain-típusúak, nehezen oldhatók, és antipódokra való elválasztásuk a diasztereomer sók segítségével mindeddig nem volt lehetséges, vagy csak igen nehezen volt megoldható. Az ofloxacin (-) és (+) formáját például eddig csak egy nehézkes, több lépésből álló szintézissel tudták megvalósítani úgy, hogy az ofloxacin közbenső termékének (±)-3,5-dinitro-benzoil-származékát nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel elválasztották, majd az ebből a célból bevezetett alkoholcsoportot több lépésben metilcsoporttá redukálták [Antimicrobial Ag. and Chemother. 29, 163 (1986)]. Az optikailag aktív ofloxacin szintézise ezen az úton ipari méretekben nem hajtható végre. Fennáll tehát az az igény, hogy optikailag aktív giráz-gátlók - különösen az ofloxacin - előállítására ipari méretekben is járható eljárás álljon rendelkezésre. A jelen találmány alapját az a felismerés képezi, hogy racemát-alakban lévő, kinolon-típusú, betainszerű giráz-gátlók egy közbenső hidrazíniumszármazék útján, optikailag aktív savak segítségével antipódjaikra különíthetők, és ezekből az antipódokból az optikailag aktív hatóanyagok felszabadíthatok. Ennek alapján a találmány tárgya eljárás (II) általános képletú giráz-gátló vegyületek optikailag aktív antipódjainak az előállítására. A (H) képletben Y halogénatomot, R1 (a) képletű csoportot és R3 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A (II) általános képletű racemátokból a találmány szerint úgy állítjuk elő az optikailag aktív enantiomereket, hogy egy (II) általános képletű vegyület racém alakját egy aminező reagenssel olyan közbenső termékké alakítjuk, ahol az R1 csoportban jelenlévő tercier aminocsoport a (III) képletű hidrazíniumcsoport alakjában van jelen - ahol a (III) képletben a vonalak szénatomhoz kapcsolódó kötéseket jelentenek, amely a piperazin gyűrűrendszer része -, majd a közbenső hidrazíniumszármazékot betain-formájává alakítjuk, az így kapott betainformát optikailag aktív, szerves sav hozzáadásával diasztereomer sókká alakítjuk, az így kapott sókat kristályosítással az enantiomerekre választjuk szét, majd az optikailag aktív savat ismét eltávolítjuk, és végül az így kapott optikailag uktív, közbenső hidrazíniumszármazékok reduktív hatása útján kapjuk a (II) általános képletű vegyület optikailag aktív enantiomerjeit. E reakciósort szemlélteti a csatolt rajz szerinti tömbvázlat (tömbséma). A találmány értelmében különösen figyelemreméltó az ofloxacin [(I) képletű vegyület] terápiás szempontból igen fontos, balraforgató enantiomerjének az előállítása. Aminező reagensként például a Klóramin-T, különösen a hidroxil-amin-O-szulfonsav valamint ennek származékai, például az 0- (mezitilén-szulfonil)-hidroxil-amin vagy 0-(difenil-foszfinil)-hidroxilamin alkalmazhatók. Az antipódok elválasztására az e célra irodalomból ismert, optikailag aktív szerves savak - például a borkősav, almasav, kámfor-10-szulfonsav, 3-bróm-kámfor-10-szulfonsav, dibenzoil-borkősav, di-(4- -metilbenzoil)-borkősav, valamint a (fenil-etil)borostyánkősav-monoamid - optikailag aktív alakjait, előnyösen a mandulasav optikailag aktív formáit alkalmazhatjuk. A (II) általános képletű, racém vegyületek az irodalomban ismertek, vagy irodalmilag ismert eljárásokkal előállíthatok. A giráz-gátlók tercier aminocsoportjának találmány szerinti elektrofil aminezéséhez célszerűen a kereskedelmi forgalomból beszerezhető hidroxil-amin-O-szulfonsavat alkalmazhatjuk; előnyösen használhatunk azonban más aminező reagenseket - például a Klóramin-T-t vagy például a fentiekben említett O-szubsztituált hidroxil-amin-származékokat - is. Közönséges körülmények között elegendő az aminező reagenst ekvimoláris mennyiségben, vagy csekély - például 20%-os - feleslegben alkalmazni. A hidroxil-amin-O-szulfonsav alkalmazása esetén különösen előnyös a reakciólépésben a víznek mint oldószernek a használata. Amennyiben a kiinduló anyagok vízben kevéssé oldhatók, akkor a reakcióelegyhez szerves oldószert, például metanolt, etanolt, izopropanolt vagy dimetil-formamidot adhatunk. E reakciót általában szobahőmérsékleten játszatjuk le, időtartama néhány óra. A racém közbenső hidrazíniumszármazékot az aminezést célszerűen követő kicsapással (például hidroklorid alakjában) kapott sók bázisos szerrel, például bázisos ioncserélő gyantával - így Serdolittal vagy szervetlen bázis, például nátronlúg segítségével - a betainformává alakítjuk, amely egyik sója - például hidrokloridja - alakjában újra kicsapható, és a bétáin ismételt felszabadításával tisztítható. Az antipódoknak a diasztereomer sók útján való elkülönítése céljából különböző - például a fentebb felsorolt - optikailag aktív savakat alkalmazhatjuk; e célra különösen alkalmasnak bizonyult a (+)- és (-)-mandulasav, amelyek az enantiomerek gyorsabb dúsítása céljából felváltva is használhatók: eljárhatunk tehát úgy, hogy először (+)-mandulasav alkalmazásával a közbenső hidrazíniumszármazék (-)-alakját dúsítjuk fel, majd ennek anyalúgjához, amely a közbenső hidrazíniumszármazék (+) alakját feleslegben tartalmazza, (-)-mandulasavat adunk. Az antipódok elkülönítését ismert módon végezzük, és ennek során az elkülönítés menetét az optikai forgatóképesség megfigyelésével követjük. Az elválasztáshoz alkalmazott oldószer mennyiségét az optikailag aktív sav oldékonyságától függően választjuk meg. Az optikailag aktív közbenső hidrazíniumszármazékok optikailag aktív (II) általános képletű vegyületekké való átalakítása során a reduktív hasítást az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
