199847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint inszekticid, akaricid vagy nematocid készítmények
1 HU 199847 B 2 (ii) 50 mg 5-keto-23(E)-metoxi-imino-A-faktor 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát hozzáadjuk 261 mg lítium- triszt(t-butoxi)-aIimínium-hidrid 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült -78 ’C-os oldatához. Az elegyet háromnegyed óra hosszat -78 “C-on tartjuk, majd 30 ml etil- acetáttal hígítjuk, és 0,5 n sósavval és vízzel mossuk. A megszárított szerves fázist bepároljuk, és a nyersterméket 40 ml, 0,037-0,062 mm Merck Kieselgel 60 töltetet tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 25 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük, így a cím szerinti terméket fehér hab formájában kapjuk. [a]D21 + 128* (c=0,95, CHCI3), S(CDCb): 4,29 (t7; 1H), 3,84 (s; 3H), 3,29 (dl5; 1H). 2. példa 23(E)-metoxi-imino-A-faktor-5-acetát 2,8 g vízmentes nátrium-acetát 15 ml vízzel készült oldatát hozzáadjuk 3,13 g 23-keto-A-faktor-5-acetát (a 2 176 182 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 18. pédája szerint előállítva) metanollal készült oldatához, majd 3,01 g metoxi-amin- hidrokloridot adunk hozzá. A kapott oldatot másfél óra hosszat keverjük 20 "C-on keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, és 0,5 n sósavval, vízzel, majd sósvízzel mossuk. A megszárított szerves fázist közel szárazra pároljuk, és a piszkosfehér színű habot 600 ml, 0,037-0,062 mm Merck Kieselgel 60 töltetet tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével végezzük, így 2,14 g cím szerinti terméket kapunk színeién hab formájában. [a]D21 + 128* (c = 1,35, CHCI3), ^•max (EtOH) 244 nm (emax 27,250); Vmax (CHBr3) 3560, 3480 (OH), 1733 (acetát), 1715 (C=0), 995 (C-O), 5(CDCl3): 5,5-5,6 (m; 2H), 3,84 (S; 3H), 3,29 (dl5; H), 2,16 (S; 3H). 3. példa 23(E)-hidroxi-imino-A-faktor-5-acetát A 23-keto-A-faktor-5-acetát-hidroxil-amin-hidrokloriddal végzett reagáltatását az 1. példa szerinti módon végezzük. A nyers termék tisztítását 0,037- 0,062 mm Merck Kieselgel 60 töltetet tartalmazó oszlopon kromatografálva végezzük, eluálószer etilacetát és acetonitril 4:1 térfogatarányú elegye, így a cím szerinti terméket színtelen hab formájában kapjuk. [a]D21 + 132* (c=l,01, CHCI3), ^max (EtOH) 244 nm (Emax 27800), Vmax (CHBr3), 3565, 3470 (OH), 1732 (acetát), 1712 (C=0), 993 (C-O), 8(CDCl3): 8,12 (S; 1H), 5,5-5,6 (m; 2H), 3,42 (dl5; 1H), 2,16 (S; 3H). 4. példa 23(E)-metoxi-imino-A-faktor 1,88 g 2. példa szerinti termék metanollal készült oldatát jeges fürdőn lehűtjük, és hozzáadunk 5,6 ml 1 n vizes nátrium- hidroxidot, és az oldatot jeges fürdőn másfél óra hosszat keverjük. Ezután etil-acetáttal hígítjuk, és 0,5 n vizes sósavval, vízzel, majd sósvízzel mossuk. A megszárított szerves fázist bepároljuk, és a maradék habot 400 ml, 0,037-0,062 mm Merck Kieselgel 60 töltetet tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük, így 1,429 g színtelen habot kapunk. Hexánból átkristályosítjuk, o.p: 203 *C. [a]D21 + 132* (c=l,21, CHCI3), ^max (EtOH) 244 nm (Emax 29200), Vmax (CHBr) 3540 (OH), 1708 (C=0), 992 (C-O), 6(CDC13): 4,29 (t7; 1H), 3,84 (s; 3H) 3,29 (dl5; 1H). 5. példa 23(E)-hidroxi-imino-A-fakxor A 3. példa szerinti termék 4. példában leírt módon végzett hidrolízise termékét 400 ml, 0,037-0,062 mm Merck Kieselgel 60 töltetet tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, eluálószer hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegye, így a cím szerinti terméket kapjuk színtelen hab formájában. [a]D21 + 140* (c=l,24, CHCI3), Xmax (EtOH) 244 nm (Emax 26700), Vmax (CHB13) 3565, 3490 (OH), 1710 (C=0), 994 (C-O), 5(CDCl3): 8,11 (S; 1H), 4,29 (t7; 1H), 3,41 (dl5; 1H). 6. példa 23 (E )-etoxi-imino-A-faktor 140 mg vízmentes nátrium-acetát 3 ml vízzel készült oldatát hozzáadjuk 200 mg 23-keto-A-faktor (a 2 176 182 számú nagy- britanniai szabadalmi leírás 23. példája szerint készítve) és 126 mg etoxi-amin-hidroklorid 20 ml metanollal készült oldatához. Az elegyet 2 óra hosszat 20 *C-on tartjuk, majd 40 ml éterrel hígítjuk, és vízzel mossuk. A megszárított szerves fázist bepároljuk, és a maradék piszkosfehér színű habot 90 ml, 0,037-0,062 Merck Kieselgel 60 töltetet tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 189 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen hab formájában. [<x]D21 + 125* (c=l,00, CHCI3) X.max (EtOH) 244 nm (Emax 28,200) Vmax (CHBrç) 3540, 3480 (OH), 1705 (C=0), 990 (C-O), 5(CDC13): 4,30 (t7; 1H) 4,10 (q7; 2H), 3,31 (dl5; 1H), 1,24 (t7; 3H). A 7., 8. és 9. példa termékét hasonlóképpen 23-keto-A-faktor és a megfelelő alkoxi-amin reakciójával állítjuk elő. 7. példa 23(E)-allil-oxi-imino-A-faktor [<x]d21 + 124* (c=l,17, CHCI3), A.max (EtOH) 244 nm (Emax 28,400), Vmax (CHB13 3550, 3490 (OH), 1708 (C=0), 990 (C-O), 6(CDC13): 5,98 (m; 1H), 5,28 (ddl7,2; 1H), 5,15 (dd9,2; 1H), 4,5-4,7 (m; 2H), 4,29 (t7; 1H), 3,36 (dl 4; 1H) Allil-oxi-amin-hidrokloridból. 8. példa 23(E )-izopropil-oxi-imino-A-faktor [a]D21 + 116* (c=0,97, CHCI3), A.max (EtOH) 244 nm (Emax 25,000), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
