199846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epipodofillotoxin és analógjai előállítására
1 HU 199846 B 2 A szétválasztás során például optikailag aktív sót képzó reagenssel létrehozzuk a diasztereomer sók keverékét, a diasztereomer sókat szétválasztjuk, és a szétválasztott sókat szabad vegyületekké alakítjuk. A lehetséges enantiomer formákat ugyancsak elválaszthatjuk egymástól optikailag aktív töltetű HPLC oszlopokon történő frakcionálással. Ha az epipodofillotoxin természetes (-)-izomerjének előállítására van szükség, a találmány szerint elkészített (±) izomert a jól isméit eljárásokkal rezolválhatjuk. Alternatív módon a rezolválást végrehajthatjuk a szintézis korai állapotában is valamelyik olyan köztiterméknél, amelyik optikailag aktív só képzésére alkalmas. Ebből a köztitermékből hozzájuthatunk az optikailag aktív epipodofillotoxin kívánt (+) vagy (-) izomeréhez. A rezolválási eljárásra példaként említhetjük W.J. Gensler és munkatársai [J.Am.Chem. Soc., 82, 1714-1727 (I960)] által leírt módszert, mellyel a DL-a-apopodofillinsavat rezolválták a természetes a-apopodofillinsav optikailag aktív kininsőjának képzésével és elválasztásával. A (Vm’) általános képletű - ahol R* és R2 metilén-dioxi-csoportot képez; R3 jelentése hidrogénatom; R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkoxicsoport; R5 kis szénatomszámú alkilcsoport;- vegyületek vagy savaddíciós sói is fontos köztitermékek a találmány szerinti vegyületek előállításában. Előnyös kivitelezési mód a (VüTa) általános képletű - ahol R3 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport - vegyületet vagy savaddíciós sóját eredményező eljárás és a megfelelő (IXa) képletű vegyületet eredményező eljárás is. A (VIII) általános képletű vegyületeket az 1. ábrán bemutatott folyamatban a (VI) általános képletű ariltetralonokból állíthatjuk elő, a (VI) képletű vegyület ketocsoportjának redukciójával, majd az így kapott (VII) képletű alkohol dehidratálásával, ismert eljárásokat alkalmazva. A képletekben R1, R2, R3, R , R5 és R6 jelentései azonosak az előzőekben tett meghatározásokkal. A (VI) általános képletű ariltetralon kiindulási anyagot - ahol Rl és R2 együttesen egy metilén-dioxicsoportot jelent; R3 jelentése hidrogénatom; R4 és R6 jelentése metoxicsoport és R5 jelentése metilcsoport - egyrészt W.J.Gensler és munkatársainak általános módszerével állíthatjuk elő [J.Am.Chem.Soc., 82, 1714-1727 (I960)]. Ezen kiindulási anyagot előállíthatjuk azonban W.S.Murphy és S.Wattanasin [J.C.S. Pericin I„ 271-276 (1982)] által leírt javított eljárás szerint is. Alternatív módon a (VI) általános képletű kiindulási anyagot előállíthatjuk egy új és javított eljárás szerint is, amit a jelen találmány leírásában és példáiban részletesen bemutatunk. Ha a karboxilcsoport védett, a (VI) képletű ariltetralont - ahol R3 jelentése karboxilcsoportot védő csoport - a szokásos módszerrel, azaz savas vagy - előnyösen - bázikus hidrolízissel hidrolizáljuk. A bázikus hidrolízishez például kálium-hidroxidot használunk. Az így kapott (VI) képletű vegyületet - ahol R3 jelentése hidrogénatom - azután szelektív redukciós körülmények között (VII) képletű alkohollá redukáljuk. A redukciót katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük, katalizátorként palládiumot, platinát, Raney-nikkelt vagy ruténiumot használva, mely adott esetben a szokásos hordozókon, úgymint szén, kovaföld, stb. lehet. A reakciót nem redukáló közömbös oldószerekben, például 5 vízben, metanolban, etanolban vagy etil-acetátban végezhetjük. A hidrogénezést előnyösen szobahőmérsékleten és légköri vagy annál kissé magasabb nyomáson hajtjuk végre. Még előnyösebb^ ha a (VI) képletű ariltetralon redukcióját alkalmas oldószerben szelektív re- 10 dukálószerrel, például nátrium-bór- hidriddel, nátriumcián-bórhidriddel, cink-bórhidriddel, szulfurált nátrium-bórhidriddel (NaBH2S3), lítium- bórhidriddel, bisz( 1,2-dimetil-propil)-boránnal, ammónia- boránnal, t-butil-amin-boránnal, piridin-boránnal, lítium-tri- 15 szek-butil-bórhidriddel vagy hasonló olyan redukálószerekkel végezzük, melyek a karbonsavgyököt nem redukálják. A kapott (VH) képletű alkoholt a szokásos dehidratációs körülmények között kismennyiségű szerves vagy ásványi savval, például p- toluolszulfonsavval 20 vagy kénsavval reagáltatjuk, (VIII) képletű transz-olefint kapva, ahol R3 jelentése hidrogénatom. A reakciót alkalmas közömbös oldószerben, például toluolban, benzolban, éterben vagy metilén-kloridban végezzük szárító anyag, például nátrium-szulfát, magnézium- 25 szulfát, molekulasziták, stb. jelenlétében, vagy előnyösen olyan módon, amivel a keletkezett vizet azeotropként eltávolíthatjuk a reakciókeverékből Dean-stark vízcsapdával vagy hasonló készülékkel. A (VIH) képletű transz-olefint, ahol R3 jelentése 30 hidrogénatom, a szokásos módon észterezhetjük alkalmas karboxilcsoportot védő csoporttal, előnyösen benzhidrillel. Szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy a (Vila) képletű alkohol (XV) képletű laktont is képezhet a 35 dehidratációs reakcióban (4. ábra). A (XV) képletű lakton keletkezése attól függ, hogy a (Vila) alkoholban milyen sztereokémiái konfigurációban van a hidroxilcsoport és a karboxilcsoport. A (VM) képletű transz-olefint, ahol R3 jelentése 40 karboxil csoportot védő csoport, közvetlenül előállíthatjuk egy alkoholnak, például benzhidril-alkoholnak a (XV) képletű laktont szolgáltátÓ dehidratációs reakciókeverékhez történő adásával (4. ábra). Abban a speciális esetben, ahol R1 és R2 közösen 45 egy metilén-dioxi-csoportot képez; R4 és R6 jelentése metoxicsoport; és R5 jelentése metilcsoport, a (Vllb) képletű alkoholt redukáljuk, majd a szokásos módon benzhidril- alkohollal észterezzük, a (Villa) képletű transz-olefint nyerve. 50 Egy másik sajátságos esetben a (XVa) képletű laktont a megfelelő (Vllb) képletű alkoholból kiinduló dehidratációs reakciók egyikéből izoláljuk. A keletkezett (XVa) képletű laktont a szokásos savas dehidratációs körülmények között benzhidril- alkohollal 55 reagálva, a kívánt (Villa) képletű transz-olefinhez jutunk (5. ábra). A (VIH) képletű transz-olefint átalakíthatjuk a (IX) képletű cisz-olefinné a karboxil-észter-csoport epimerizálásával. Az epimerizálást rendszerint közömbös 60 szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük -78 és -20 "C hőmérsékleten, előnyösen, -78 °C-on, erős bázis, például lítium-hidrid, kálium- bisz(trimetil-szilil)-amid, lítium-diizopropil-amid vagy lítium- bisz-(trimetil-szilil)-amid jelenlétében. A kelet- 65 kezett aniont savval, például ásványi savval (sósav, 3
