199845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro(kromán-4,4'-imidazolidin)-származékok és hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199845 B 2 4 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kromatografáljuk eluálószerként etil-acetát :hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva; 106 g cím szerinti terméket kapunk kisebb forgatóképességű alakban, olvadáspontja 289-290 °C (bomlik). A Dő-dimetil-szulfoxidban felvett NMR-spektrumabszorpciót mutat 11,19 (bs, 1H), 8,7 (s, 1H), 7,54 (d, d, 1H, J=2 és 8), 7,34 (d, 1H, J=2), 7,27 (d, IH, J=8) és 3,3 (AB, 2H, J=16 és 14) ppm-nél. 4. példa 2 -Hidroxi-6 -fluor-spiro[ kromán-4,4 '-imidazolidin]-2’5’-dión előállítása 640 mg (0,002 mól) 6-fluor-spiro[kromán-4,4’-imidazolidin]-2,2’,5-trion és 40 ml toluol sűrű szuszpenziójához -78 "C-on hozzáadjuk 852 mg (0,006 mól) diizobutil-alumínium-hidrid hexánnal készített oldatát, és a reakcióelegyet -78 °C-on keverjük 30 percig. Ezután engedjük felmelegedni 0 °C-ra és 24 órát keverjük. Újra -40 °C-ra hűtve hozzáadunk 6 ml száraz tetrahidrofuránt és az elegyet felmelegítjük 0 °C-ra. További 1,0 ml diizobutil-alumínium-hidridet adunk hozzá 0,2 ml-es részletekben, és a reakcióelegyet 10 %-os sósavoldathoz adjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktokat mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kromatografáljuk, így 67 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 247-251 “C (bomlik). A Dó-dimetil-szulfoxidban felvett NMR-spektrum egy diasztereomer párnak megfelelő abszorpciót mutat II, 05 (bs, 1H), 8,85 és 8,3 (s, 1H), 7,2-7,08 (m, 1H), 6,93-6,8 (m, 2H), 5,79- 5,71 és 5,36-5,27 (m, 1H), valamint 2,38-1,98 (m, 2H), ppm-nél. 5. példa A 4. példában leírttal analóg módon eljárva a kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a következő (2a’) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: R jelentése hidrogénatom, klóratom. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (2a) és (2a’) általános képletű spiro[kromán-4,4’- imidazolidinj-származékok előállítására, ahol R1 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, azzal jellemezve, hogy egy (VH) általános képletű vegyületet, ahol R a fenti és R2 rövidszénláncú alkilcsoport, hidrogén-jodid-felesleggel reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (2a) általános képletű vegyületet, ahol R1 a fenti, valamely alumínium-hidrid-származék- redukálószerrel reagáltatunk a reakció szempontjából közömbös oldószerben, így (2a’) általános képletű vegyületet R jelentése a fenti - kapunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 100 *C-on hajtjuk végre és kiindulási anyagként R2 helyén etilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületet alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként diizobutil-alumínium-hidridet alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást -78 'C és -40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre és a reakció szempontjából közömbös oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (2a) vagy (2a’) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40
