199845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro(kromán-4,4'-imidazolidin)-származékok és hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199845 B 2 A találmány tárgya eljárás olyan új spiro[kromán- 4,4'-imidazolin]-származékok előállítására, amelyek hatásosak bizonyos, diabetes mellitus következtében fellépő krónikus szövődmények, így diabetikus cataracták, retinopathia és neuropathia kezelésében. A találmány tárgya további eljárás hatóanyagként az új spiro[kromán-4,4’-imidazolidin]-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Számos különböző próbálkozás történt olyan orális antidiabetikum előállítására, amely hatásosabb az ismerteknél. Ezek az erőfeszítések általában új szerves vegyületek - elsősorban szulfonil-karbamid-származékok - előállításra és annak vizsgálatára terjedtek ki, hogy a kapott vegyületek orális alkalmazása esetén képesek-e jelentősen csökkenteni a vércukorszintet. Keveset tudunk azonban a szerves vegyületek hatékonyságáról a diabetes krónikus szövődményeinek, így a diabetikus cataractáknak, a neuropathiának és a retinopathiának megelőzésében vagy kezelésében. A 3 821 383 számú USA szabadalmi leírás 1,3- dioxo-lH-benz[d-e]izokinolin-2(3H)ecetsav- származékokat ismertet, amelyek aldóz- reduktáz inhibitor hatásuk révén alkalmazhatók ilyen állapotok kezelésére. A 4 117 230 sz. USA leírás hidantoinszármazékok alkalmazását ismerteti aldóz-reduktáz inhibitorként diabetes következtében fellépő szövődmények kezelésére. Az ilyen típusú aldóz-reduktáz inhibitorok úgy hatnak, hogy gátolják az aldóz-reduktáz enzim működését. Elsősorban ez az enzim felelős az áldozok - így a glükóz és a galaktóz - redukálásáért a megfelelő poliollá - így szorbitollá és galaktitollá - az emberi és állati szervezetben. így megelőzi vagy csökkenti a galaktitol nemkívánatos felhalmozódását a galactosaemiás egyedek szemlencséjében, és a szorbitol felhalmozódását a diabetikus egyedek szemlencséjében, perifériás idegrostjaiban és veséjében. így tehát ezek a vegyületek a gyógyászatban értékesek mint aldóz-reduktáz inhibitorok bizonyos krónikus diabetikus szövődmények kezelésére, beleértve a szemre kiterjedő szövődményeket is, mivel a szakirodalomból ismeretes, hogy a poliolok jelenléte a szemlencsében cataraota képződéshez vezet, a szemlencse tisztaságának egyidejű elvesztésével. A találmány szerinti új spiro[kromán-4,4’-imidazolídin]- származékok a (2a) és a (2a’) általános képletekkel jellemezhetők - a képletekben R jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom. Előnyösek azok a (2a) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése fluoratom. A találmány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és egy (2a) vagy (2a’) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak, előnyösen egymáshoz viszonyítva 1:4 és 20:1 közötti arányban. A B képlet szemlélteti a (2a) és (2a’) általános képletű spirovegyületek számozását. Ezeket a vegyületeket a B reakcióvázlaton szemléltetett módon állítjuk elő. A kiindulási lépésben 1 mól o-metoxi-acetofenont kondenzálunk di(rövidszénláncú alkil)- karbonáttal, például dietil-karbonáttal valamely bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, így a megfelelő, (VI) általános képletű benzoil-acetát-származékot kapjuk. A (VI) általános képletű vegyületet ammóniumkarbonáttal és kálium-cianiddal reagáltatva egy (VII) általános képletű szubsztituált imidazoIidin-2,5-diont kapunk. A (VII) általános képletű vegyületet feleslegben alkalmazott hidrogén-jodiddal kezelve az o-metoxicsoport hídról izál és így a vegyületet a (2a) általános képletű termékké ciklizáljuk. Ezt a reakciót magasabb hőmérsékleten, előnyösen 100 °C körüli hőfokon hajtjuk végre. Alacsonyabb hőmérsékletet is alkalmazhatunk, de ekkor a reakcióidő arányosan hosszabb. Az előnyös reakcióhőmérsékleten a reakció lényegében teljesen lezajlik 6-8 óra alatt. A reakció befejezése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a terméket leszűrjük. A tisztítást kromatografálással vagy átkristályosítással végezhetjük. A kiindulási anyagként használt acetofenonszármazékokat ismert módszerekkel állíthatjuk elő, ilyen például a Groggins módszere [Unit Processes in Organic Chemistry, 750-770. oldalak (1947), kiadta a McGraw-Hill Book Co.., New York], A kapott (2a) általános képletű vegyületeket - a képletben R1 jelentése a fenti - kívánt esetben továbbalakíthatjuk úgy, hogy egy alumínium-hidridszármazék-redukálószerrel - előnyösen diizobutil-alumínium-hidriddel - redukáljuk, így (2a') általános képletű vegyületeket - R1 jelentése a fenti - kapunk. A gyakorlatban a (2a) általános képletű karbonilvegyületet feleslegben alkalmazott redukálószerrel kezeljük a reakció szempontjából semleges oldószerben - például tetrahidrofuránban - -78 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten. A 30-60 perces reakció befejezésekor a reakcióelegyet 10 %-os sósavoldathoz adjuk és a kapott, epimer alkoholok elegyéből álló terméket szűrjük vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk. A tisztítást átkristályosítással vagy kromatografálással végezzük. Mivel a (2a) és (2a’) általános képletű vegyületek a spiro- heterociklusos gyűrűben savas hidrogénatomot tartalmaznak, elvileg gyógyászatilag elfogadható kationokkal szokásos módon sókká alakíthatók. Ezek a sók könnyen előállíthatok úgy, hogy egy (2a) vagy (2a’) általános képletű vegyületet a kívánt, gyógyászatilag elfogadható kationt tartalmazó vizes oldattal kezelünk és a kapott oldatot - előnyösen csökkentett nyomáson - szárazra pároljuk. Egy másik elvileg lehetséges eljárás szerint a (2a) vagy (2a’) általános képletű vegyületek rövid alkilláncú alkohollal készített oldatát a kívánt fém alkoxidjával keverhetjük össze és a kapott oldatot szárazra pároljuk. Erre a célra megfelelő gyógyászatilag alkalmazható kationok például az alkálifémkatoinok, úgymint kálium- vagy nátriumion és az alkáliföldfém-kationok, úgymint kalcium- vagy magnéziumion, elvileg előállíthatok az ammóniumsók vagy vízoldható amin- addíciós sók is, például (rövidszénláncú alkanol)-ammónium-sók vagy más, gyógyászatilag elfogadható szerves aminokkal képzett bázisos sók. Az új, (2a) és (2a’) általános képletű vegyületek aldóz-reduktóz enziminhibitor hatásúak és felhasználhatók a diabetes krónikus szövődményeinek, így a diabetikus cataractáknak, a rotinopathiának és a neuropathiának a kezelésére. A leírásban .kezelés” alatt értjük az ilyen szövődmények megelőzését és enyhítését is. A vegyületeket számos ismert módon adhatjuk be a betegeknek, például orálisan, parenterá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ,60 65 2
