199843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált N-demetil-azidoetilmorfin-származékok előállítására
1 HU 199843 B 2 7. N-ciano-N-demetil-dihidroetilmorfin [(II), R‘=CN] 10 g 6-(0-acetil)-N-ciano-N-demetil-dihidroetilmorfint 100 ml 37 %-os hidrogén-kloridban szuszpendálunk. Vízfürdőn melegítjük a beoldódástól számított 5 percig, majd lehűtjük és 300 ml vízzel hígítjuk. Éjjel 0 ”C-on kristályosodni hagyjuk, majd szüljük, hideg vízzel mossuk. 7,0 g terméket kapunk, amely etanolból átkristályosítható; olvadáspontja 181- 82 °C ‘H-NMR (CDCI3; Ô ppm) 6,7-6,6 (dd, 2H, 1, 2H); 4,55 (d, 1H, 5ßH); 4,15 (q, 2H, CH3CH2-); 3,75 (m, 1H, 6ßH); 1,4 (t, 3H, CH3CH2-) MS: m/e 326 (M+; 100) 211(65) 8. N-demetil-dihidroetilmorfin [(II), R'=H] 51,2 g 6-(0-acetil)-N-ciano-N-demetil-dihidroetilmorfint 1200 ml 10 %-os vizes hidrogén-kloridban szuszpendálunk, majd kevertetés közben 8 órán át forraljuk. A reakcióelegyet melegen szüljük és lehűtjük. Hidegen (+5 °C alatt) lúgosítjuk 25 %-os ammóniaoldattal pH=9-re. A lúgos oldatot 4x200 ml kloroform- metanol-eleggyel (2:1; v/v) extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsölve 39,4 g (94 %) tiszta terméket kapunk, amely etilacetátból kristályosítható, olvadáspont 126-28 °C. ‘H-NMR (CDCI3; 5 ppm) 6,6-6,7 (dd, 2H, 1, 2H); 4,6 (d, 1H, 5ßH); 4,0-4,1 (m, 3H, CH3CH2- és 6ßH); 1,4 (t, 3H, CH3CH2-) MS: m/e 301 (M+; 77) 258(20) 9. N-demetil-dihidroetilmorfin 5 g N-ciano-N-demetil-dihidroetilmorfint 100 ml 6 %-os vizes hidrogén-kloridban szuszpendálunk, majd kevertetés közben 8 órán át forraljuk. Az előző példa szerint feldolgozva 4,0 g (87 %) N- demetildihidroetilmorfint kapunk. 10. N-demetil-dihidroetilmorfin 3,15 g (10 mmól) dihidroetilmorfint 160 ml száraz, etanolmentes kloroformban oldunk és 11,5 g káliumhidrogénkarbonát, 10 g (8 ml; 64 mmól) klórhangysav-fenilészter hozzáadása után az oldatot húsz órán át kevertetés közben forraljuk. A szervetlen sót kiszűrjük, majd a kloroformot vákuumban lepároljuk, és a maradékot 11 ml 64 %-os és 15 ml 95 %-os hidrazin elegyében oldjuk. Nitrogénáramban forraljuk 8 órán át, majd lehűtjük és 10 ml vízzel hígítjuk. Vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékhoz 30 ml 10 %-os hidrogén-kloridot adunk és 2x15 ml éterrel extraháljuk. A savas oldatot hidegen lúgosítjuk 25 %-os ammóniaoldattal és 4x30 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformot vízzel mossuk, majd szárítás (magnézium-szulfát) után bepároljuk. A visszamaradt színtelen olaj (2,7 g) vékonyrétegkromatográfiásan homogén, etil-acetátból kristályosodik, 2,1 g (72 %), az olvadáspont 128-31 °C. 11. N-demetil-dihidroetilmorfin 3,6 g 6-(0-acetiI)-dihidroetilmorfint (10 mmól) 40 ml vízmentes benzolban oldunk és hozzáadunk 2,3 ml (15 mmól) dietil- azodikarboxilátot. Öt óra forralás után a benzolt lepároljuk, a maradékot 50 ml etanolban oldjuk és 20 ml telített ammónium- klorid-oldatot adunk hozzá és vízfürdőn forraljuk 5 órán át. Az etanolt lepároljuk, a vizes oldathoz 30 ml normál sósavat adunk és 3x40 ml éterrel extrahálunk. A vizes oldatot hűtés közben lúgosítjuk 25 %-os ammónia-oldattal (pH=9) és 3x40 ml kloroformmal extrahálunk. A klorofoimos oldat szárítása (magnéziumszulfát) után bepárlással 2,3 g 6-(0-acetil)-N- demetil-dihidroetilmorfmt kapunk, amely sárga olaj. ‘H-NMR (CDCI3; S ppm) 6,6-6,7 (dd, 2H, 1, 2H); 5,35 (m, 1H, 6ßH); 4,6 (d, 1H, 5ßH); 4,1 (m, 2H, CH3CH2-); 1,8 (s, 3H, CH3-CO); 1,4 (t, 3H, CH3CH2-) Etanolból jól kristályosodó bitartarát válik le. Op: 205-8 °C. A 6-(0-acetil)-N-demetil-dihidroetil-morfint 20 %-os etanolos kálium-hidroxiddal hidrolizálva (20 perc vízfürdőn) az előbbi példákban kapott N-demetil-dihidretilmorfm képződik. 12. N-ciklopropilmetil-N-demetil-dihidroetilmorfin [(II), R‘=CH2C3H5] 12,3 g (40,8 mmól) N-demetil-dihidro-etilmorfint 246 ml absz. etanolban oldunk és 4,92 g nátrium hidrogénkarbonát és 4,75 ml (49,0 mmól) ciklopropilmetil-bromid jelenlétében keverés közben 15 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után szüljük a reakcióelegyet és a szűrletet bepároljuk. A párlatmaradékot acetonnal eldörzsöljük és a szervetlen sót kiszűrjük. Az acetonos oldatot bepároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A szilárd anyag kiszűrése után az éteres oldat bepárlásával 11 g olajos terméket nyerünk (75 %). A szennyezett nyersterméket szilikagél oszlopon (eluálószer: benzol-metanol=9:l) tisztítjuk. A tiszta terméket borkősavas sóvá alakítjuk. Op: 105 °C. A leválasztott bázis: olaj. MS: m/e 355 (M+; 52) ‘H-NMR (CDCI3; 5 ppm) 1,45 (t, 3H, -CH3); 1,54-2,5 (m, 8H, -CH2-); 2,85 (m, 2H, -CH2-); 3,45 (m, 2H, -CH2-); 4,15 (m, 3H, -CH); 4,6 (d, 1H, 5ßH); 6,65 (ABq, 2H, Ar) 13. N-allil-N-demetil-dihidroetilmorfin [(II), R‘=CH2CH=CH2] 3,01 g (10 mmól) N-demetil-dihidroetilmorfint 50 ml etanolban oldunk, majd hozzáadunk 1,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,9 ml allil-bromidot. 20 óráig kevertetünk 80 "C-os vízfürdőn, majd lehűtve a reakcióelegyet a szervetlen sót kiszűijük, az etanolos szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml kloroformban oldjuk, újra megszűrjük és bepároljuk szárazra. A nyersterméket 150 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálószer: benzol-metanol 8:2 (v/v). A tiszta frakciókat bepárlása után 2,5 g lassan átszilárduló színtelen olajat kapunk. 'H-NMR (CDCI3; ô ppm) 6,6-6,7 (dd, 2H, 1, 2H); 5,8-6,0 (m, 1H, allil-proton); 5,1—5,3 (m, 2H, allil-protonok); 4,6 (d, 1H, 5ßH); 4,1 (m, 3H, 6ßH és CH3CH2-) 1,4 (t, 3H, CH3CH2-) MS: m/e 341 (M+; 91) 312(20) 258(21) Etanolban jól kristályosodó bitartarát állítható elő, amelynek olvadáspontja 92 °C. 14. N-propil-N-demetil-dihidroetilmorfin [(II), R‘=nPr] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
