199843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált N-demetil-azidoetilmorfin-származékok előállítására
1 HU 199843 B 2 Találmányunk (I). általános képletű morfin-antagonista és anorexiás hatású N-szubsztituált N-demetil-azidoetilmorfinok előállítására vonatkozik. A vegyületek előállítását az irodalom nem ismerteti kettőnek a kromatográfiai vizsgálata szerepel a J. Lig. Chromatogr. 1984 1 (10) 2073-92. oldalain. Az azidoetilmorfin [S. Makiéit, J. Knoll, R. Bognár, S. Berényi, G. Somogyi, G. Kiss: Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 93 169 (1977)] akodeinhez viszonyítva hatvanszor hatásosabb orális köhögéscsillapítónak bizonyult [J. Knoll, L.G. Hársing, R. Friedmann: Acta Physiol. Acad. Sei. Hung. 50 341 (1977)]. Miután az N-szubsztituált N-demetil-azidomorfin-származékok számos új hatást mutattak az alapmolekulához viszonyítva [J. Knoll, S. Fürts, S. Makiéit: Arch. int. Pharmacodyn. 228 268 (1977)], célszerűnek látszott az N-szubsztituált N-demetil- azidoetilmorfin-analógonok előállítása is. Felmérésünk szerint az azidoetilmorfin (3-etoxi- 4,5a-epoxi-6ß-azido-N-metil-morfinän) N-demetilezése könnyen és jó hozammal megoldható mind a von Braun-módszerrel, mind pedig klór- hangyasavmetil (fenil)-észtert alkalmazva. Azidoetilmorfint brómciánnal reagáltatva a képződő ciánamid- származék híg sósavas (6 %) hidrolízise a várt N-demetil- azidoetilmorfint adja. N-alkilezéssel etanolban vagy dimetilformamidban a kérdéses N- szubsztituált N-demetil- a2idoetilmorfinokhoz jutunk. N-demetilezhető az azidoetilmorfin kloroformos oldatban klórhangyasav-metil- és fenilészterrel is. A keletkező N- fenil(metil)oxikarbonil-N-demetil-azidoetilmorfin alkoholos, 25 %-os KOH-al melegítve jó hozammal N-demetil-azidoetilmorfinná alakítható. Az (I). általános képletű vegyületekhez eljuthatunk az N-demetil- dihidroetilmorfmból kiindulva is, mely vegyület és származékai nem ismertek az irodalomból. A dihidroetilmorfin N-demetilezését háromféleképpen oldottuk meg, a fent említett eljárások mellett azodikarbonsavészterekkel is elkészítettük az N-demetil-dihidroetilmorfint. A 6-(0-acetil)-dihidroetilmorfinból brómaciánnal megkaptuk az N- ciano-N-demetil-6-(0-acetil)-dihidroetilmorfint, melyet tömény sósavval dezacetileztünk. Az N-ciano-származék 6 %-os sósavval forralva N- demetil-dihidroetilmorfint eredményezett. A dezacetilezés és a ciánamid-rész hidrolízise 6 %-os sósavval egy lépésben is megoldható. A 6-(0-acetil)-dihidroetilmorfint benzolos oldatban azodikarbonsav-dietilészterrel reagáltatva, majd az addukt izolálása nélkül etanolos ammóniumkloriddal hidrolizálva 6-(0- acetil)-N-demetil-dihidroetilmorfin képződik, amely etanolos kálium-hidroxiddal dezacetilezhető. A dihidroetilmorfin demetilezhető az alkoholos hidroxil védése nélkül is klórhangysavésztérekkel: klórhangysav-metil(fenil)- észterrel kvantitatív hozammal a várt metil-(fenil)- uretánszármazék keletkezik, melyet nem szükséges izolálni, közvetlenül hidrolizálható hidrazinnal N-demetil- dihidroetilmorfinná. Az N-demetil-dihidroetilmorfin alkil-halogenidekkel etanolban vagy dimetil-formamidban a megfelelő 5 N-szubsztitutált N-demetil- dihidroetilmorfinhoz vezet. Miután a ciklopropil-metil-bromiddal az N-alkilezés nem vezet tiszta termékhez, a ciklopropil-metilcsoport beépíthető az N-demetil-dihidroetilmorfin ciklopropán- karbonsav-kloridos N-acilezésével, majd az 10 ezt követő lítium- tetrahidrido-aluminátos redukcióval. Az N-szubsztituált- származékok vízmentes piridinben mezil-kloriddal vagy tozil- kloriddal mezil- és tozilésztereket adnak, melyek dimetil- formamidban nátrium-aziddal SN2 reakcióban az (I). általános képletű 15 azid-származékokat adják. Az N-(ciklopropil-metil)-N-demetil-azidoetilmorfin morfin- agonista és antagonista hatását hot plate módszerrel vizsgálva patkányon megállapítottuk, hogy s.c. adagolásnál 5 mg/kg beadása esetén azonos fáj- 20 dalomcsillapító hatás eléréséhez tízszer nagyobb morfinadagra volt szükség, mint antagonista nélkül. Orálisan a vizsgált anyag 25-50 mg/kg beadása esetén kétszer- háromszor nagyobb morfindózis szükséges a kívánt analgetikus hatás eléréséhez. 25 Referensként Naloxont használtunk (25 mg/kg), amely orálisan tízszer hatásosabb antagonistának bizonyult a vizsgált vegyületnél. Az N-allil-N-demetil-azidoetilmorfin hasonlóan a ciklopropil- metil-származékhoz s.c. adagolásnál 50 30 mg/kg dózisban tízszeresere növeli a morfin fájdalomcsillapító adagját. Az N-(ciklopropil-metil)-N-demetil-azidoetilmorfin a 96 órán át éhező patkányok tápfelvételét tartósan gátolja. Ezt a hatást i.c.v. és s.c. alkalmazás mellett 35 az LDjo érték 0,1 %-ában hatékonyan kifejti. A s.c. LD50=172 mg/kg. Az anorexiás hatást a mellékelt táblázatban foglaltuk össze. Találmányunkat a továbbiakban példákkal szem- 40 léltetjük anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk. Az olvadáspontokat Koffler készüléken határoztuk meg, az adatok nem korrigáltak. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokhoz Merck 5554 szilikagél 60 F254 fóliákat használhatunk. 45 Futtató szerek: kIoroform-metanol=9:l; benzol-metanol=8:2; kloroformaceton- dietilamin=5:4:l. A foltokat UV fényben és Dragendorff reagenssel ■ detektáltuk. A PMR felvételeket BRUKER W200 SY MHz-es készüléken vettük fel, a kémiai eltolódásokat 50 5 (ppm) egységben adjuk meg. A tömegspektrumok VG-7035 (GC-MS-DS) készüléken, elektronütközéses ionizációs módszerrel készültek. A tömegszámok után zárójelben a relatív intenzitások szerepelnek. Naloxon és N-(ciklopropil-metil)-N-demetil-azido- 55 etilmorfin (ECAM) hatása a 96 órán át éhezett patkányok táplálékfelvételére s.c. adagolás esetén: NALOXON felvett táplálék (g) felvett táplálék (g) ECAM Dózis 1 óra 5 óra 24 óra Dózis 1 óra 5 óra 24 óra 1 mg/kg 5 17 23 0,1 mg/kg 4,38 11,38 20,88 ±0,63 ±1,43 ±1,11 ±0,7 ±0,94 ±2,32 2
