199842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199842 B 2 10 %-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében, 20 °C-on, 4 atm. nyomáson 40 órán át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. 950 mg 9(S)[ 1 (R)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino] -oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a][l ,2]-diazepin-l (S)-karbonsav-tercier butilésztert és 870 mg 9(S)-[ 1 (S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10- -dioxo- 6H-piridazo[l,2-a] [l,2]diazepin- l(S)--karbonsav-tercier butilésztert kapunk. F) 860 mg 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a][l ,2] diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert 1 ml ecetsavban oldunk és az oldathoz 4 ml 45 %-os ecetsavas hidrogén-bromidot adunk. Az oldatot 20 “C-on 1 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel keverjük és szűrjük. 840 mg 9(S)-[1(S)etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-hidrobromidot kapunk. Op.: 216-218 “C (etanol és etil-acetát elegyéból). Analízis: C22H29N30ó.HBr képletre számított: C % = 51,6; H % = 5,9; N % = 8,2; Br % = 15,6; talált: C % = 51,2; H % = 5,9; N % = 8,2; Br % = 15,7. 2. példa A) Az 1E) példában ismertetett eljárással analóg módon 5,34 g 2-oxo-4-fenil-vajsav és 2,97 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a][ 1,2 Jdiazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészter reakciójával 1,7 g 9(S)-[l(R)-karboxi-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a][ 1,2]-diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert és 1,75 g 9(S)[ 1 (S)-karboxi-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsavtercier butilésztert állítunk elő. Mindkét diasztereomert szilikagélen történő kromatografálással, gumiszerű anyag alakjában izoláljuk. B) 500 mg 9(S)-[l(S)-karboxi-3-fenil-propil-amino]oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert dietil-éterben oldunk és 20 °C-on dietil-éteres fenil-diazometán-oldatot adunk hozzá. Az oldatot vizes nátrium- -hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. 430 mg 9(S)[ 1 (S)-benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2 ]diazepin-1 (S)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk, gumiszerű anyag alakjában. MS: m/e 549 (M+). 3. példa A) 410 mg 9(S)-[l(S)-benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2- -a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészter és 3 ml trifluor-ecetsav oldatát 20 “C-on másfél órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A habszerű maradékot etilacetátban felvesszük és etil-acetátos hidrogén-kloridoldatot adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot szűrjük. 330 mg 9(S)-[l(S)-benziloxikarbonil-3-fenil-propilamino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo( 1,2-a] [1,2] diazepin-l(S)-karbonsav-hidrokloridot kapunk, 198— 202 “C-on olvadó fehér szilárd anyag alakjában. Analízis: C27H31N3O6.HCI képletre számított: C % = 61,2; H % = 6,1; N % = 7,9; Cl % = 6,7; talált: C % = 60,7; H % = 6,1; N % = 7,9; Cl % = 7,2. B) 260 mg 9(S)-[l(S)-benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2- -a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavat dietil-éterben oldunk és 20 "C-on dietil-éteres diazometán-oldatot adunk hozzá. Az oldatot 10 perc múlva vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó gumiszerű anyagot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 180 mg 9(S)-[l(S)-benziloxi-karbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)- karbonsav-metilésztert kapunk, színtelen gumi alakjában. MS: m/e 507 (M+). 4. példa 715 mg, a megfelelő hidrokloridból kapott 9(S)-[1(R) és (S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-l(S)-karbonsavat dietil-éterben oldunk és dietil-éteres diazo-metán-oldatot adunk hozzá. A diasztereomereket szilikagélen történő kromatografálással és 1:1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel való eluálással választjuk szét. A sóképzés révén kapott hidroklorid-sókat etilacetátból kristályosítjuk. Ily módon 185 mg (25 %) 9(S)-[l(R)-etoxi- karbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a][ 1,2]diazepin-1 (S) -karbonsav-metilészter-hidrokloridot (op. 161-163 °C, bomlás) és 9(S)-[l(S)-etoxikaibonil-3-fenil-propilamino] -oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo- [ 1,2-a] [1,2] diazepin-1 (S)-karbonsav-metilészter-hidrokloridot (op.: 175-178 ”C, bomlás) kapunk. Analízis (SSS) vegyület: C22H31N3O6.HCI képletre számított: C % = 57,3; H % = 6,7; N % = 8,7; Cl % = 7.4; talált: C % = 57,4; H % = 6,7; N % = 8,8; Cl % = 7,3. Analízis (RSS) vegyület: C23H3iN306.1,15 HC1 képletre számított: C % = 56,7; H % = 6,6; N % = 8,6; Cl % = 8.4; talált: C % = 56,8; H % = 6,5; N % = 8,7; Cl % = 8,3. A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-[1(R és S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 ^-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő: A) 2,4 g oktahidro-6,10-dioxo-9(S)-ftálimido-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észtert 20 ml trifluor-ecetsavban oldunk. Az elegyet 80 perc múlva bepároljuk, majd a maradékot toluollal kétszer újra bepároljuk. A maradékot etilacetáttal eldörzsöljük. 1,7 g oktahidro-6,10-dioxo-9(S)-ftálimido-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavat kapunk. A termék mintája aceton-víz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
