199842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199842 B 2 Találmányunk új biciklikus vegyületek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű biciklikus vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására- a képletben B jelentése etiléncsoport (-CH2-CH2-); R1 jelentése fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; R2 és R3 jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy fenil-(kis szénatomszámú alkoxikarbonil)-csoport; R4 és R5 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt oxocsoportot képeznek és n értéke 2. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomokat tartalmaznak és ezért optikailag tiszta diasztereoizomerek, diasztereoizomer racemátok vagy diasztereomer keverékek alakjában lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek valamennyi fenti formájának előállítására kiterjed. Az (I) általános képletű vegyületekben az összes aszimmetriás szénatom előnyösen (S)-konfigurációjú. A leírásban használt „alkilcsoport” kifejezésen - önmagában vagy kombinációkban - egyenes- vagy elágazóláncú 1-6 - előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tercier butil-, pentil- vagy hexilcsoport stb.). A fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport pl. benzil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 4-fenil-butil-csoport stb. lehet. Az „alkoxicsoport” kifejezésen - önmagában vagy az alkoxikarbonil-csoportokban - egyenes- vagy elágazóláncú, 1-6 - előnyösen 1-4 - szénatomos alkoxicsoportok értendők. Az alkoxikarbonilcsoportok közül pl. a metoxikarbonil- és etoxikarbonilcsoportot említjük meg. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös alcsoportját képezik az R2 és R3 helyén alkoxikarbonilcsoportot tartalmazó származékok. Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az alábbi (I) általános képletű vegyületek: 9-( 1 -etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)—oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a][ 1,2]diazepin-1 - -karbonsav-tercier butilészter, 9-( 1 -benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2- -a][l,2]diazepin-l-karbonsav-tercier butilészter, 9-(l-benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2- -a] [ 1,2]diazepin-1 -karbonsav-metilészter; 9-( 1 -etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ l ,2- -aj [ 1,2]diazepin-1 -karbonsav-metilészter; 9-( 1 -etox ikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2- -a] [ 1,2]diazepin-1 -karbonsav-etilészter. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben B, R1. R4, R5 és n jelentése a fent megadott: R21 és R31 jelentése karboxil-, kis szénatomszámú 1 alkoxikarbonil- vagy fenil-(kis szénatomszámú alkoxi)-karbonilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R21 és R31 közül legalább az egyik karboxilcsoportot képvisel) észterezünk, majd kívánt esetben egy kapott diasztereomer elegyet szétválasztunk és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk. A találmányunk szerinti eljárás során az R2 és/vagy R3 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek észterezését önmagában ismert módon végezhetjük el. így pl. az R2 és/vagy R31 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet a megfelelő alkanollal (pl. metanollal, etanollal stb.) reagáltatjuk sav (pl. ásványi sav, mint pl. sósav stb.) jelenlétében vagy a megfelelő diazoalkánnal (pl. diazometánnal vagy fenil-diazometánnal) hozzuk reakcióba. Eljárhatunk oly módon is, hogy az R2 és/vagy R31 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon (pl. tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal vagy foszfor-pentakloriddal stb.) történő kezeléssel a megfelelő savkloriddá alakítjuk és a kapott terméket önmagában ismert módon a megfelelő alkanollal hozzuk reakcióba. Az R21 és/vagy R31 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű karbonsavat kénsav jelenlétében izobuténnel reagáltatva a megfelelő, R2 és/vagy R3 helyén tercier butoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyülethez jutunk. Egy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóikká alakíthatunk. A sóképzéshez savként szervetlen savakat (pl. hidrogén-halogenideket, mint pl. hidrogén-bromidot vagy sósavat; vagy kénsavat, foszforsavat, salétromsavat stb). vagy szerves savakat (pl. ecetsavat, maleinsavat, fumársavat, borkősavat, citromsavat, metán-szulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat stb.) alkalmazhatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál felhasznált (II) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek, és oly módon állíthatók elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben B, R4, R5 és n jelentése a fent megadott; R32 jelentése karboxil-, alkoxikarbonil- vagy fenilalkoxikarbonilcsoport és Hal jelentése halogénatom) valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R1 jelentése a fent megadott és R22 jelentése karboxil-, alkoxikarbonil- vagy fenilalkoxikarbonilcsoport). A (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, inert szerves oldószerben hajthatjuk végre. Inert szerves oldószerként aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt stb.), dimetil-formamidot, stb. alkalmazhatunk. Savmegkötőszerként előnyös tercier szerves bázisokat (pl. trietil-amint stb.) használhatunk. Savmegkötőszerként azonban a (IV) általános képletű vegyület fölöslege is szolgálhat. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten - kb. 60 “C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőfokon - hajthatjuk végre. A (ID) általános képletű vegyületek is újak. Ezeket a vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet ciklizálunk (mely képletben R4, R, n, B és Hal jelentése a fent megadott; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
