199841. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás guanin-származékok előállítására
1 HU 199841 B 2 3. példa (a) 2 -amino-9-(benzil-oxi)-6-klór-purin 3,0 g (9,88 mmól) 9-(benzil-oxi)-6-klór-2-formamido-purin 0,05 mólos, etanollal készült nátrium-etiláttal alkotott oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük. Ezután a reakcióelegyhez 0,5 ml ecetsavat adagolunk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,0 g (73 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum: vmax (KBr) 3397, 3312, 3305, 1634, 1558, 1505 és 1468 cm'1; 1 H-NMR-spektrum: 8H /(CD3)2SO/ 5,45 (2H, s, CH2Ar), 7,20 (2H, széles s, DaO cserélhető, NH2), 7,50 (5H, s Ph), 8,15 (1H, s, H-8). Elemzési eredmények a C12H10N5OG képlet alapján: számított: C%=52,27 H%=3,66 N%=25,41 talált: C%=52,74 H%=3,70 N%=25,62. (b) 9-(benzil-oxi)-2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)-amino]-6-klór- purin 6,73 (24,4 mmól) 2-amino-9-(benzil-oxi)-6-klórpurin és 600 mg (1,04 mmól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin tetrahidrofuránnal készült oldatához 20 °C-on 1 óra leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk 7,94 g (36,2 mmól) di-terc-butil-dikarbonátot, majd ezt követően további mennyiségű di-terc-butil-dikarbonátot adagolunk kis adagokban mindaddig, míg a reakció teljessé válik. Ezt követően a reakcióelegyet szilikagélből álló ágyon átszűrjük, majd a szilikagélt tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, majd a kapott elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és aceton 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 7,83 g (67 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum: vmax (KBr) 2978, 1740, 1710, 1562, 1368 és 1352 cm'1 •H-NMR-spektrum: Sh (CDCI3) 1,55 (18H, s, 6CH3), 5,50 (2H, s, CHiAr), 7,45 (5H, m, Ph), 7,80 (1H, s, H-8). Elemzési eredmények a C22H26N5O5CI képlet alapján: számított: C%=55,51 H%=5,52 N%= 14,72 talált: C%=55,99 H%=5,57 N%= 14,75 (c) 2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)-amino]-6-klór-9- •hidroxi-purin Hidrogéngáz-atmoszférában 20 °C-on 7,50 g (13,7 mmól) 9-(benziI- oxi)-2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)amino]-6-klór-purin és 1650 mg 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 100 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét 1,5 órán át keverjük, majd a szuszpenziót szűrjük és a katalizátort etanollal mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal elegyítjük, majd bepároljuk. így 6,3 g (100 %) mennyiségben fehér csapadékként a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum: vmax (KBr) 2980, 2536, 1779, 1743, 1706, 1567, 1394 és 1370 cm'1 1 H-NMR-spektrum: 8h /(CD3)2SO/ 1,41 (18H, s, 6CH3). 8.94 (IH, s, H-8) és Î2.80 (1H, széles s, D2O cserélhető) Elemzési eredmények a C15H20N5O5CI képlet alapján: számított: C%=46,69 H%=5,24 N%=18,15 talált: C%=46,98 H%=5,35 N%=17,78. (d) 2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)-amino]-9-[3- -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-propoxi]-6-klór-purin 0 °C-on az előző lépésben kapott 2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)- amino]-6-klór-9-hidroxi-purin teljes mennyiségének, 0,25 g (1,30 mmól) 3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-propanolnak és 0,51 g (1,95 mmól) trifenil-foszfinnak tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadunk 0,31 ml (1,95 mmól) azodikarbonsav-dietil-észter, majd a reakcióelegyet 20 "C- ra felmelegedni hagyjuk és ezen a hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és aceton 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 580 mg (80 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum: Vmax (KBr) 2955, 1733, 1670, 1565 és 1367 cm-1 •H-NMR-spektrum: 8h /(CD3)2S0/ 0,04 (6H, s, 2CH3), 0,86 (9H, s, 3CH3), 1,41 (18H, s, 6CH3), 1,92 (2H, kvintett, J=6,3 Hz, CH2CH2CH2), 3,78 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2OSÍ), 4,54 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2ON), 9,09 (1H, s, H-8) Elemzési eredmények a C24H40N5O6GSÍ képlet alapján: számított: C%=51,63 H%=7,24 N%= 12,55 talált: C%=51,65 H%=6,90 N%= 12,37. (e) 9-(3-hidroxi-propoxi)-guanin 500 mg (0,90 mmól) 2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)amino]-9-[3- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-propoxi]-6- klór-purin 10 ml 80 %- os hangyasavval készült oldatát 100 °C-on tartjuk 2 órán át, majd lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot vízzel kétszer bepároljuk, majd feloldjuk tömény vizes ammóniumhidroxid- oldatban. Az így kapott oldatot 20 °C-on 0,5 órán át állni hagyjuk, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot vízből átkirstályosítjuk. így 121 mg (60 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum: vmax (KBr) 3190, 1720, 1685, 1630, 1605 és 1475 cm'1 'H-NMR-spektrum: Sh [(CÜ3)2SO] 1.80 (2H, kvintett, J=6,0, 6,6 Hz, CH2CH2CH2), 3,55 (2H, kvartett, J=5,5, 6,0 Hz, CH2OH), 4,32 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2ON), 4,57 (1H, t, J=5,5 Hz, D2O cserélhető, OH), 6,57 (2H, s, D2O cserélhető, NH2), 7,91 (1H, s, H-8) és 10,63 (1H, s, D2O cserélhető, NH). 4. példa 2-anüno-9-(2,3-dihidroxi-prop-l-oxi)-purin A cím szerinti vegyület a 3. példa (d) lépésében ismertetett módon kapott vegyületből állítható elő metanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében ammónium- formiáttal végzett reagáltatás, majd 90 ’C-on 80 %-os ecetsavval végzett kezelés útján. Olvadás: 183-185 •c. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
