199838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [1,2-a] kinolin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199838 B 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű imidazo[l,2- ajkinolin-származékok előállítására, ahol X jelentése hidrogén-, halogénatom vagy metil-, metoxi-, metil- tio- vagy metil-szulfonil-csoport, Y jelentése 6-, 7- vagy 8-helyzetű hidrogén-, halogénatom vagy metilcsoport, Rl és R.2) - egymástól függetlenül - hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent, vagy együtt tetrametilén-, pentametilén-, 3-mettil-3-aza-pentametilén-, 3-etoxi-karbonil-3- aza-pentametilén- vagy 3- oxa-pentametilén-csoportot képeznek. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható szerves savakkal képezett savaddíciós sói szintén a találmány körébe tartoznak. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Először, (V) általános képletű vegyületek előállítására, egy (II) általános képletű kinolint vagy (IV) általános képletű 2-amino- kinolint fentebb meghatározott X szubsztituenst viselő alfa-bróm- acetofenonnal reagáltatunk. A (H) általános képletű kinolin használata esetén a reakciót melegítés közben, oldószerben, mint metilén-kloridban vagy 1,2-diklór-etánban hajtjuk végre, (ül) általános képletű ionos vegyületet kapunk, melyet melegítés közben, ammónium-acetát és vas-triklorid jelenlétében cíklizálva az (V) általános képletű vegyületet kapjuk. A (IV) általános képletű 2-amino-kinolin alkalmazása esetén közvetlenül jutunk az (V) általános képletű vegyülethez, a reakciót bázis jelenlétében és alkoholos oldószerben végrehajtva. Ezután a kapott (V) általános képletű vegyületet formilezzük, például oxalil-klorid és dimetil-formamid reagáltatása útján kapott reagens segítségével, majd hidrolízist hajtunk végre. Utána a kapott (VI) általános képletű aldehidet önmagában ismert módon (VII) általános képletű alkohollá redukáljuk, például nátrium- vagy káliumbór-hidrid segítségével. Ekkor a (VII) általános képletű alkoholt először tozilezzük, például p-toluolszulfonil-klorid segítségével, piridin jelenlétében, majd nátrium- vagy kálium-cianiddal reagáltatjuk vizes közegben és így a (VIII) általános képletű nitrilhez jutunk. Ezután a nitrilt ismert módon karbonsavvá hidrolizáljuk, például melegítés közben, sósavas közegben, és így (IX) általános képletű vegyületet kapunk. Végül a megfelelő (I) általános képletű amid előállítása céljából a (IX) általános képletű savat először karbonil-diimidazollal, majd R1-NH-R2 általános képletű aminnal reagáltatjuk, melyben Rl és R2 jelentése a fenti. Szubsztituálatlan (I) általános képletű amid esetében (R1=R=H) a végterméket közvetlenül állíthatjuk elő, a (VIII) általános képletű nitrilt vizes lúgos közegben részlegesen hídról izálva. Az N,N-dimetilezett aminok természetesen a szubsztiuálatlan amid (R1=R2=H) metilezése útján is előállíthatok; a metilezést jód- metánnal hajtjuk végre nátrium-hidrid jelenlétében. Az alábbi A. és B. példa az (V) általános képletű vegyület két előállítási változatát ismerteti. Az ezeket követő példák néhány találmány szerinti vegyület ill. egy só előállítását írják le. A mikroelemzések és az IR (infravörös) és NMR (mágnesen magrezonancia) spektrum alátámasztja a vegyületek szerkezetét. A. példa 2-(4-Klór-fenil)-imidazo[ 1,2-a] kinolin 17,7 g (0,123 mól) 2-amino-kinolint, 28,7 g (1 ekvivalens) alfa- bróm-p-klór-acetofenont és 20,6 g (2 ekvivalenst) nátrium- hidrogén-karbonát 180 ml n-propanolban elkeverünk és a keveréket 20 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A csapadékot leszűrjük, etanollal és vízzel mossuk, és megszárítjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk, melyet nitro-metánból átkristályosítunk. Op.=206-208 °C. Kitermelés: 22,3 g átkristályosítás után. B. példa 2-(4-Klór-fenil)-imidazo[ 1,2-a] kinolin 23,3 g (0,1 mól) alfa-bróm-p-klór-acetofenont és 13 ml (1,1 ekvivalens) kinolint elkeverünk 100 ml metilén-kloriddal. Visszafolyatás közben 1 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyhez 100 ml étert adunk és lehűtjük. A kapott sárga csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 1 literes autoklávban 38,3 g (0,105 mól) fentebb kapott kvatemer ammóniumsót, 48,6 g (0,63 mól) ammónium-acetátot, 55 g (0,34 mól) vas-trikloridot 270 ml ecetsavban elkeverünk és 140 °C-on 13 óráig melegítjük. A kivált csapadékot leszűrjük és ecetsavval, majd vízzel mossuk. Szárítás után etanolból, majd nitro-metánból átkristályosítjuk. Kitermelés: 15,3 g átkristályosítás után. I. példa 2-(4-Klór-fenil)-imidazo[ 1,2-a]kinolin-l -acetamid a) 2-(4-Klór-fenil)-imidazo[l ,2-a]kinolin-l-karbaldehid 150 ml vízmentes dimetil-formamidot lehűtünk -20 °C-ra és cseppenként hozzáadunk 17,4 ml (0,2 mól) oxalil-kloridot. Ezután hozzáadunk 13,6 g (0,05 mól) A. vagy B. példa szerint előállított vegyületet és 15 órán át környezeti hőmérsékleten, majd 15 órán át 55 °C-on keverjük. Utána az elegyet 1 liter vízbe öntjük, leszűrjük, a csapadékot meglúgosítjuk, vízzel semlegesre mossuk és megszárítjuk. Nitro-metánból átkristályosítjuk. OP.=199-200 °C. Kitermelés: 13,3 g átkristályosítás után. b) 1 -Hidroxi-metil-2-(4-klór-fenil )-imidazol 1,2-a] kinolin A fenti a) rész szerint előállított aldehid 13,3 g-ját (43 millimól) 300 ml abszolút etanolban szuszpendáljuk. Hozzáadunk 825 mg (0,5 ekvivalens) nátrium-bór-hidridet és környezeti hőmérsékleten 18 óráig keverjük. Utána szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk, az oldat pH-ját híg sósavoldattal 8-ra állítjuk be, leszűrjük, a csapadékot vízzel, acetonnal és éterrel mossuk és megszárítjuk. Op.=236-237 °C (bomlás). Kitermelés: 7,9 g átkristályosítás után. c) l-Ciano-metil-2-(4-klór-fenil)-imidazo[1,2-a] kinolin 7,8 g (25 millimól) fenti alkoholt és 5,3 g (1,1 ekvivalens) p-toluol-szulfonil-kloridot 100 ml piridinben elkeverünk. A reakcióelegyet 8 óráig 40 “C-on melegítjük, majd környezeti hőmérsékleten 60 óráig keverjük. Ezután felvesszük 700 ml vízben és 300 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
