199837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(biciklusos heterociklusos-alkil)-N-benzimidazolil-, vagy-N-imidazopiridinil-4-piperidinamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199837 B 2 A találmány tárgya eljárás új, l-(biciklusos heterociklusos- alkil)-N-benzimidazolil- vagy -N-imidazopiridinil-4- piperidinamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 4 219 559 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretesek a (XLV) általános képletű N- (heterociklusos)-4-piperidinaminok, amelyek antihisztamin hatásúak. A következőkben ismertetendő találmány szerinti vegyületek ezektől az ismert vegyületektól lényegében 1-piperidinil- helyettesítő jellegében és abban a tényben különböznek, hogy nem csak hatásos hisztaminantagonisták, hanem hatásos szerotonin- antagonisták is. Felismertük tehát, hogy az új (I) általános képletű N-(biciklusos heterociklusos)-4-piperidinamidok - a képletben A*=A2-A3=A4 (a), (b), (c), (d) vagy (e) képletű kétvegyértékű csoport, és az (a) képletű csoportban egy hidrogénatom helyettesítve lehet halogénatommal vagy hidroxil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, vagy két hidrogénatom helyettesítve lehet halogénatommal, R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy olyan 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely tienil-, tiazolil-, piridinil-, pirazinil-, adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített furanil- vagy adptt esetben halogénatommal vagy 1—4 szénatomot tartalmalzó alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoporttal van helyettesítve, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó) -alkilcsoport, Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkándiilcsoport, Y jelentése kémiai kötés, oxigén- vagy kénatom vagy iminocsoport, Hét jelentése 5- vagy 6-tagú, egy vagy kettő nitrogénatomot vagy egy nitrogén- és egy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely vicinális helyzetekben kondenzálva van benzolgyűrűvel vagy 5- vagy 6-tagú, egy nitrogén vagy kénatomot, egy kettő nitrogénatomot vagy egy nitrogén- és egy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal, továbbá Hét adott esetben helyettesítve lehet halogénatommal vagy hidroxil-, merkapto-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó) -alkil-, halogén-fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó) - alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-hidroxi-( 1—4 szénatomot tartalmazó) alkil-, (1-4 szénatomot tartalmazó) -alkoxi-karbonil- (1-4 szénatomot tartalmazó) -alkilvagy (1-4 szénatomot tartalmazó) -alkoxi-karbonilcsoporttal, azzal a megkötéssel, hogy ha Hét nitrogénatomon át kapcsolódik, akkor Y jelentése kémiai kötés -, valamint gyógyászati lag elfogadható savaddíciós sóik és lehetséges sztereokémiái izomer formáik hatásos hisztamin- és szerotonin-antagonisták. Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire „halogénatom” alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatomot, „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” alatt egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat, például metil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetil- etil-, propil-, 2- metil-propil- vagy butilcsoportot, 3-7 szénatomot tartalmazó „cikloalkilcsoport” alatt például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és a ciklohexilcsoportot és az „1-6 szénatomot tartalmazó alkándiilcsoport” alatt egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat értünk. Az (I) általános képletű vegyületekben Hét telítetlen vagy részben vagy teljesen telített lehet A Hét helyén hidroxi-, merkapto- vagy aminocsoporttal helyettesített heterociklust tartalmazó (I) általános képletű vegyületek szerkezetileg keto-enol tautomer rendszerűek vagy vinilóg rendszerűek lehetnek és így következésképpen ezek a vegyületek keto-, illetve enol-formájukban lehetnek. A leginkább előnyös találmány szerinti vegyületek a 3-[2-[4-[[3- (2-furanil-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-amino-1- piperidinil]-etil]-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói. Az (I) általános képletű vegyületek és az előállításukhoz használt egyes kiindulási anyagok, illetve köztitermékek szerkezetének egyszerűbb ábrázolását biztosítandó a továbbiakban a (XLVI) képletű molekularészt a D szimbólummal fogjuk ábrázolni. Az (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében általában valamely (II) általános képletű vegyületnek valamely (III) általános képletű piperidinszármazékokkal végzett alkilezése útján, az A reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. A (H) és a (ED) általános képletekben Q és Q jelentése úgy van megválasztva, hogy Het-tel kombinációban az alkilezés során a Het-Alk-4 oldallánc alakuljon ki. így például az (I) általános képletű vegyületek általában előállíthatók valamely, Q helyén hidrogénatomot tartalmazó (ül) általános képletű piperidin, azaz valamely (IH-a) általános képletű piperidin N- alkilezése útján, alkilezőszerként a (II) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (13-a) általános képletű vegyületek valamelyikét használva, a B reakcióvázlatban bemutatott módon. A (Ua) általános képletben W jelentése halogéntom, például klór- , bróm- vagy jódatom, vagy egy szulfoniloxicsoport, például metil-szulfoniloxi- vagy 4- metil-fenil-szulfoniloxicsoport. Az Y helyén kémiai kötéstől eltérő helyettesítőt, azaz Y* helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-a) általános képletű vegyületek a C reakcióvázlatban bemutatott módon, valamely (in-b) általános képletű vegyületet valamely (H-b) általános képletű reagenssel alküezve állíthatók elő. Ezekben a képletekben W1 jelentése halogénatom vagy egy szulfonil-oxi-, 1-4 szénatomot tartalmzó alkoxi- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsöpört és Y1 jelentése értelemszerűen oxigén- vagy kénatom vagy iminocsoport. Az (I-a) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá valamely (III-c) általános képletű vegyületnek valamely (II-c) általános képletű vegyülettel végzett alkilezése útján is, a D reakcióvázlatban bemutatott módon. A fentiekben említett alkilezési reakciókat célszerűen egy közömbös szerves oldószerben, így egy aromás szénhidrogénben, például benzolban, dimetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
