199837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(biciklusos heterociklusos-alkil)-N-benzimidazolil-, vagy-N-imidazopiridinil-4-piperidinamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199837 B 2 Sorszám L csoport R* a'=a2-a3=a4 bázis O.p. képletének száma vagy só <*C) 87. (LXXXV) 2-tienil-metil-N=CH-CH=CH-bázis 222,8 88. (LXXXV) 3-furanil-metil-N=-CH=CH-bázis 248,1 89. (LXXXV) 5-metil-2-furanil-metil-N=CH-CH=CH-bázis 209,5 Hasonló módon állíthatók eld a következd vegyii- 10 letek is: 3-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazo 1- 2-il]-(fenil- metil)-amino]- l-piperidinil]-etil]-6,7,8,9- tetrahidro-2-metil-4H- pirido[l,2-a]pirimidin-4-on (E)-2- butén-dikarbonsavval alkotott 1:1 mólarányú, 186,4 °C olvadáspontú savaddíciós sója (90. célvegyület); 3-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenU)-rnetil]-lH-benzirnidazo l-2-il]-metil- amino]-1 -piperidinil]-etü]-2-metil-4-pirido[l,2-a]pirimidin-4- on-tihidroklorid (91. célvegyület), olvadáspontja 244,7 *C; és cisz-3-[2-[4-[[ 1 -[(4-fluor-fenil)-metil]-1 H-benzimi dazol-2-il]- amino]-3-metil- l-piperidinü]-etil]-2-metil- 4H-pirido[l,2- a]pirimidin-4-on (92. célvegyület), olvadáspontja 160,6 ‘C. 37. példa 130 *C-on 2 tömegrész 6-klór-9-(2-hidroxietil)-9H- purin, 3,7 tömegrész N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-1 -[(4-fluor-fenü)- metil]-1 H-benzimidazol-2-amin, 1,06 tömegrész nátrium-karbonát és 45 tömeg- 15 rész N,N-dimetil-acetamid keverékét 3 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és a kapott vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot acetonitrilbdl kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és 20 szárítjuk. így 2,8 tömegarész (53 %) mennyiségben a 168,7 °C olvadáspontú 6-[[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)metil]-1H- benzimidazol-2-U]-amino]-1 -piperidiniljetil]-amino]-9-(2- hidroxi-etil)-9H-purint (93. célvegyület) kapjuk. 25 Hasonló módon állíthatók éld szabad bázis formájában a (XC) általános képletű célvegyületek is. Sorszám R’ R” W’ A1=Az-A3=A4 O.p. (*C) 94.-ch3 H 4-fluor-CH=CH-CH=CH- 188,0 95. C6H4-CH2-H 4-fluor-CH=CH-CH=CH- 145,5 96.-CH3 ch3 4-fluor-CH=CH-CH-CH- 211,7 97. H H 4-fluor-CH=CH-CH=CH- 151,4 98.-CH3 OH 4-fluor-CH=CH-CH=CH- 257,1 99.-ch3 H 3-CH3-CH=CH-CH=CH- 207,5 100.-ch3 H H-CH=CH-CH=CH- 207,5 101.-ch3 H 4-fluor-CH=C(OCH3)-CH=CH- 194,5 102.-ch3 H 4-fluor-CH=CH-C(OH)=CH- 186,1 38. példa 2,8 tömegrész 2-metiltio-tiazolo[5,4~b]piridin és 5,5 tömegrész 2-amino-N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]l-[(4-fluor-fenil)- metil]-1 H-benzimidazol keverékét 140 ’C-on 24 órán át keverjük, majd szilikagélen oszlopkromatográftás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként triklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilbdl kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 1,9 tömegrész (25 %) mennyiségben a 203,5 ’C olvadáspontú 2-amino-N-[2- [4-[[ 1 -[(4-fluor-fenil)-metil]-1H- benzimidazol-2-il]amino]-l-piperidinil]-etil]-tiazolo[5,4- b]piridint (103. célvegyület) kapjuk. Hasonló módon állítható eld a 192,6 'C olvadáspontú 2-amincf-N-[2- [4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]lH-benzimidazol-2-il]-amino]-l- piperidinil]-etil]-tiazolo[4,5-c]pirdin (104. célvegyület) is. 39. példa 2,5 tömegrész 2-merkapto-tiazolo[5,4-b]piridin, 1 tömegrész 50 %- os nátrium-hidrid-diszperzió és 45 tömegrészé N,N-dimetil- formamid keverékét 1 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 6,9 tömegrész 2-amino- N-[ l-(2-klór-etil)-4-piperidinil]-1 -(4-fluor- fenil-metil)-1 H-benzimidazol 45 tömegrész N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. Az ekkor kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük, majd cseppenként vizet adunk hozzá. Ezután 4-metil-2- pentanonnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, elválószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilbdl kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 0,5 tömegrész (6,4 %) mennyiségben a 159,9 ‘C olvadáspontú 2-amino-l-[(4-fluor-fenil)- metil]-N-[l-[2- (tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-tio)-etil]-4- piperidinil]-1H- benzimidazolt (105. célvegyület) kapjuk. 40. példa Nitrogénatmoszférában keverés közben 3,8 tömegrész 37 %-os formaldehid-oldat (poli-oximetilén-oldat), 15,5 tömegrész 2- amino-1 -[(4-fluor-fenil)-metil]-N(4-piperidinil)-l H-benzimidazol és 7 tömegrész jégecet 0 'C-ra lehűtött keverékéhez hozzáadunk 6,5 tömegrész 2-metil-imidazol[l,2-a]piridint. A reakcióelegyet ezután lassan 50 'C-ra melegítjük, majd a keverést ezen a hőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, 40 45 50 55 60 65 17
