199831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás buspiron-hidroklorid P 203 polimorf kristályos forma előállítására
1 HU 199831 B 2 penzióhoz 40 ml ciklohexanont adunk, és tiszta oldatot kapunk. A fűtést megszüntetjük és a lombik tartalmát hagyjuk 24 °C-ra hűlni. 112 - 117 ’C-on kristályos anyag válik ki. A kapott szuszpenziót hagyjuk keverés közben szobahőmérsékletre hűlni. A szilárd anyagot leszűrjük, több részlet vízmentes éterrel mossuk, majd vákuumban 50 ‘C-on megszárítjuk. 4,7 g buspiron-HC1 P203 poliformot kapunk, o.p.: 201 - 203 ”C Elemanalízis a C21H31N5O2.HCI képlet alapján: számított: C: 59,77; H: 7,65; N: 16,60; Cl: 8,40; mért: C: 59,44; H: 7,68; N: 16,48; Cl: 8,41. Az IR(KBr) és NMR(CDCl3) spektrumok megfelelnek a várt szerkezetnek. DSC.: 1,63 mg minta, 10 fok/perc, 201,4 °C. J. példa Buspiron-HCl P188 átalakítása P203 polimorffá 1-butanolban 5 g buspiron-HCl Pl88 polimorfot oldunk 25 ml forró 1-butanolban (F.p.: 118 °C) és az oldatot nitrogén atmoszférában 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A fűtést megszüntetjük és az oldatot hagyjuk lassan lehűlni és kristályosodni. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékleten hűlni, majd a fehér kristályos anyagot leszűrjük, több részlet száraz éterrel mossuk és vákuumban 50 'C-on megszárítjuk. 3,9 g buspiron-HCl P203 polimorfot kapunk, o.p.: 201 - 203 ‘C Elemanalízis a C21H31N5O2.HCI képlet alapján: számított: C: 59,77; H: 7,65; N: 16,60; Cl: 8,40; mért: C: 59,69; H: 7,74; N: 16,87; Cl: 8,53; Az IR(KBr) és NMR(CDCl3> spektrumok megfelelnek a várt szerkezetnek. DSC.: 4,88 mg minta, 10 fok/perc, 203,3 °C. 6. példa Buspiron-hidroklorid P203 nagy mennyiségben történő előállítása 12 1-es négynyakú, visszafolyó hűtővel, rozsdamentes acél keverőtengellyel és keverővei, hőmérővel a folyadék felületéig érő és nitrogén bevezetővel ellátott gömblombikba bemérünk 2500 ml xilolt és 500 g (1,185 mól) buspiron HCl-t (1. megjegyzés). A szuszpenziót az oldatba nitrogéngázt buborékoltatva visszafolyatás mellett forraljuk. Amikor a hőmérséklet eléri a 137 ‘C-ot 1500 ml ciklohexanont adunk az elegyhez vékony sugárban (2. megjegyzés). A szuszpenziót visszafolyatás mellett forraljuk, amíg tiszta oldatot nem kapunk és nem marad buspiron-HCl a falon vagy a lombik felső részén (3. megjegyzés). A fűtést megszüntetjük és a lombikot hagyjuk lehűlni. 20 perc múlva a lombik tartalma 114 ‘C-ra hűl, és kristályos anyag válik ki. 110 ’C-on a kristályosodás igen gyors és a keverék sűrűvé válik (4. megjegyzés). A szuszpenziót nitrogén atmoszférában éjjelen át hűlni hagyjuk, majd a magas olvadáspontú polimorf kristályos anyagot leszűrjük, 50 ml xilollal, majd 3 x 200 ml éterrel mossuk. A kristályos anyagot vákuumkemencében tömeg állandóságig 60 ‘C hőmérsékleten szárítjuk és 476,5 g (95,3 %-os visszanyerés) buspiron HCl P203 polimorfot kapunk. 0. p.: 201 - 202 ‘C DSC lOYperc, 199,7 °C Elemanalízis a C21H31N5O2 képlet alapján: számított: C: 59,77; H: 7,65; N: 16,6; Cl: 8,40; mért: C: 59,63; H: 7,59; N: 16,45; Cl: 8,40. Az IR és NMR spektrumok megfelelnek a várt szerkezeteknek. Megjegyzések. 1. Akár Pl88 vagy a polimorfok keveréke is alkalmazható kiindulási anyagként 2. Az elegy hőmérséklete 130 ‘C-ra csökken a beadagolás során. 3. 136 - 137 ‘C-on 20 - 30 perc alatt tiszta oldatot kapunk. 4. Mintát veszünk és megszárítjuk o.p. meghatározás céljából. Amennyiben a kapillárid olvadáspont mérőt 190 ‘C-ra melegített olvadáspont meghatározó fürdőbe dobjuk, nem történik olvadás. Ez a magas olvadáspontú polimorffá történő teljes konverziót jelzi, amelyet DSC méréssel is megerősítünk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a 8-[4-(4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil)-butil]-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion-hidroklorid (buspiron-hidroklorid) 201 - 203 ‘C olvadáspontú P203 kristályos polimorf formájának előállítására, azzal jellemezve, hogy a 189 — 191 ‘C olvadáspontú Pl88 formából, a P203 formából, vagy a két forma keverékéből álló buspiron-hidroklorid kristályszerkezetét teljes vagy részleges oldatba vitellel megszüntetjük, a vegyületet 95 ‘C feletti hőmérsékleten kikristályosítjuk, majd a kivált kristályokat elkülönítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kikristályosítást 115 - 160 °C hőmérsékleten végezzük. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként butanolt, ciklohexanont, nonánt, xilolt vagy ezek keverékét alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a folyékony közegként xilol és ciklohexanon elegyét alkalmazunk 110 - 140 ‘C hőmérsékleten. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5
