199830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-piperidin-karboxamidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 199830 B

2

alakban és függ ezen vegyülel vegyi tulajdonásaitól, ezen belül oldhatóságától, a beadás kívánt módjától, a gyógyszeres kezelés tervezett menetétől, stb. Parenterális beadás céljára kikészítehető pl. intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután injekció alakjában; ekkor a készítmény steril oldat, az oldószer valamely só, glükóz, stb., amellyel izotóniás oldatot készítünk. Orális beadásra a készítmény alakja lehet tabletta, kapszula vagy granulátum, amelyben a hordozó pl. keményítő, laktóz, szaccharóz, stb. Orális beadásra a szert ezenkívül kikészíthetjük gömbölyű vagy szögletes drazsé, pél. rombusz-cukor, stb. alakjában; a hatóanyaghoz ekkor szacharózt, szirupot, illatosító szert, színező szert, stb. adunk, majd a masszát alakítjuk. Orális beadáshoz továbbá kikészíthetjük oldatként, amelyhez általában illatosító és színező anyagot is adunk.

Az (I) általános képletű hatóanyag adagolását az orvos határozza meg, figyelembe véve a beadás módját, az alkalmazott hatóanyag természetét és a beteg állapotát. Parenterális beadás esetén a napi adag általában 0,1 és 50 mg/kg, előnyösen 0,2 és 20 mg/kg közötti, míg orális beadás esetén a napi adag általában 0,5 és 500 mg/kg, előnyösen 1 és 100 mg/kg közötti.

A találmányt a továbbiakban részletesebben példák

segítségével magyarázzuk, amelyekre a találmány nem korlátozódik.

1. példa

5 1 - {N-[(2-oxo-1 -pirrolidinil)-acetil]-glicil} -4--piperidin- karboxamid előállítása.

27,8 g (2-oxo-1-pirrolidinilj-ecetsavat szuszpendálunk 450 ml tetrahidrofuránban (THF) és -15 *C hőmérsékleten hozzáadunk 27,8 g izobutil-klór-for- 10 miátot, majd -15 és -5 'C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 20,3 g trietil-amint. Az elegyet -10 és -5 "C közötti hőmérsékleten tizenöt percig keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadunk 36,0 g l-glicil-4-piperidin- karboxamidot, és a reakcióe- 15 legyet állni hagyjuk úgy, hogy a hőmérséklete két óra alatt emelkedjék szobahőmérsékletre. A nem oldódó közeget kiszűrjük és 500 ml kloroformban szuszpendáljuk. A szuszpenziót szűrjük, így nyerskristályt kapunk; ezt metanolból átkristályosítjuk; így 20 42,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 217 és 219 ”C közötti.

2-6. példák

Az 1. táblázatban szereplő céltermékeket az 1. 25 példában leírt módon állítjuk elő.

Az 1-6. példák céltermékeinek azonosítási adatai a következők:

Elemanalízis

Példa szám:

Összegképlet:

C

%-os érték: H

N

1

C14H22N4O4

számít. 54,18

7,15

18,05

talált 53,94

7,16

18,15

2

C15H24N4O4

számít. 55,54

7,46

17,27

talált 55,66

7,30

17,42

3

C17H28N4O4

számít. 57,94

8,01

15,90

talált 57,62

8,11

15,72

4

C21H28N4O4

számít. 62,98

7,05

13,99

talált 62,80

7,21

13,76

5

C23H29N5O4

számít. 62,85

6,65

15,93

talált 62,98

6,81

15,72

6

C19H30N4O4

számít. 60,30

7,99

14,80

talált 60,31

7,92

14,56

7

C16H25N5O5

számít. 52,31

6,86

19,06

talált 52,05

6,92

19,00

}H-NMR analízis (250 mHz)

Példaszám

Oldószer

Delta érték

1

dő-DMSO

: 1,2-1,6 ppm, 2H, multiplet; 1,6-1,85,2H, multiplet;

1,93,2H, quintet; 2,23,2H, t; 2,25-2,4,1H, multiplet;

2,61,1H, t; 2,98, 1H, t; 3,36,2H, t; 3,76,1H, d; 3,85,

2H, s; 3,93,

2H, d; 4,27,1H, d; 6,78,1H, s; 7,26,

1H, s; 7,99,

1H, t

2

CDCI3

: 1,33 ppm, 3H, t; 1,55-1,85,2H, multiplet;

1,85-2,05, 2H, multiplet; 2,05-2,2,2H, quintet;

2,35-2,5, 3H, multiplet; 2,65-2,9 1H, multiplet;

3,0-3,25, 1H, multiplet; 3,35-3,6,2H, multiplet;

3,91,2H, s;

3,8—4,1,1H, multplet; 4,4—4,65,1H,

multiplet; 4,86, 1H, quintet; 5,55,1H, s; 5,76,1H, s; 7,0,1H, d

3