199827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-pirrolil)-piridin-amin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199827 B 2 tumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 4,5 g olajat diizopropil-éterből kristályosítjuk 3,2 g mennyiségben 98-99 °C olvadásponttá kristályokat kapva. Elemzési eredmények a C14H19N3O képlet alapján: számított: C=68,54%, H=7,81%, N=17,13%; talált: C=68,49%, H=7,75%, N= 17,23%. 28. példa N-(4-Nitro-fenil)-N-(lH-pirrol-l-il)-4-piridin-amin-hidroklorid Keverés és jeges hűtés közben 1,2 g nátrium-hidrid 10 ml diemtil- formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadjuk lassan 4 g N- ( 1 H-pirrol-1 -il)-4-piridinamin 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az anionképződés befejeződése után a reakcióelegyhez lassan hozzáadjuk 4,2 g l-fluor-4-nitro-benzol 10 ml dimetil- formamiddal készült oldatát. 30 perc elteltével a reakcióelegyhez keverés közben jeges vizet adunk, majd etilacetáttal extrahálást végzünk. A szerves extraktumot vízzel és telített vizes nátrium- klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 10 g olajat flash- kromatografálással tisztítjuk, szilikagélen 10 térfogat% etil- acetátot tartalmazó diklórmetánt használva. így 5,5 g mennyiségben 98-99 “C olvadáspontú csapadékot kapunk. Ezt azután izopropanolban hidroklorid sóvá alakítjuk. így 5,4 g mennyiségben 269-270 °C olvadáspontú (bomlik) kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a C15H12N4O2XHCI képlet alapján: számított: C=56,88%, H=4,14%, N=17,69%; talált: C=57,09%, H=4,35%, N=17,69%. 29 29. példa N-(fenil-metil )-N-(l H-pirrol-1 -il )-4-piridin-amin-hidroklorid Jeges hűtés és keverés közben 1,1 g nátrium-hidrid 5 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához lassan hozzáadjuk 4 g N-(lH-pirrol-l-il)4-piridin-amin 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az anionképződés befejeződése után 4,7 g benzil-bromid 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adagoljuk lassan. 30 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyhez keverés közben jég és hideg víz elegyéből 500 ml-t adunk, majd dietil-éterrel extrahálást végzünk. A szerves extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 6 g olajat flash-kromatografálásnak vetjük alá, szilikagélen etil-acetáttal. Ekkor 4,4 g mennyiségben 77-79 °C olvadáspontú csapadékot kapunk. Az utóbbit hidroklorid sóvá alakítjuk 20 ml meleg etanolban dietil-éteres sósavoldat adagolása útján. A lehűtés, illetve dietil-éterrel végzett hígítás hatására kivált kristályokat elkülönítjük, majd szárítjuk. így 3,1 g mennyiségben 210-211 °C olvadáspontú, fehér színű kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a C16H15N3XHCI képlet alapján: számított: C=67,24%, H=5,64%, N= 14,71%; talált: C=67,15%, H=5,67%, N=14,76%. 30. példa l-(N-Etil-N-(4-piridinil))-amino-pirrol-2- -karboxaldehid- hidroklorid 11.1 g hideg dimetil-formamidhoz lassan hozzáadunk 23,2 g foszfor-oxid-trikloridot, majd a képződött tiszta komplexet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, s ezután hozzáadjuk 20,5 g N-etil-N-(lH-pirroll-il)-4-piridin-amin 135 ml diklór-metánnal készült oldatát. 95 °C 12 órán tartó keverést követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd 95 °C-on 1 órán át 40 g nátirum- acetát-trihidrát 150 ml vízzel készült oldatával hidrolizáljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 24 g olajat először flash- kromatografálással (szilikagélen először diklór-metánnal, majd 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal), ezt követően HPLC segítségével (szilikagélen etil-acetáttal) tisztítjuk, amikor 8 g mennyiségben olaj formájában a megfelelő pirrol-2-aldehidet és 8 g mennyiségben ugyancsak olaj formájában a megfelelő pírról- 3-aldehidet kapjuk. A pirrol-2-aldehidből 2,5 g-ot hidroklorid sóvá alakítunk 2-propanolban. így 2,2 g mennyiségben 214-215 °C olvadáspontú kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a C12H13N3OXHCI képlet alapján: számított: C=57,26%, H=5,61%, N=16,70%; talált: C=57,25%, H=5,76%, N=16,84%. 31. példa l-(N-etil-N-(4-pridinil)-amino)-pirrol-3--karbaldehid-maleát 11.1 g hideg dimetil-formamidhoz lassan hozzáadunk 23,2 g foszfor-oxid-trikloridot, majd a kapott tiszta komplexet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután hozzáadjuk 20,5 g N-etil-N-(lH-pirroll-il)-4-piridin-amin 135 ml diklór-etánnal készült oldatát. 95 °C-on 12 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd 95 “C-on 1 órán 40 g nátrium- acetát-trihidrát 150 ml vízzel készült oldatával hidrolizáljuk. Ezt követően a reakcóelegyet lehűtjük, nátrium-karbonáttal meglugosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. a kapott 24 g olajat először flash- kromatografálással (szilikagélen diklór-metánnal, majd 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal) ezt követően pedig HPLC segítségével (szilikagélen etil-acetáttal) tisztítjuk, amikor 8 g mennyiségben olaj formájában a pirrol-2-aldehidet és ugyancsak 8 g mennyiségben olaj formájában a pirrol-3-aldehidet kapjuk. A pirrol-3-aldehidből 2,5 g-ot 2-propanolban maleátsóvá alakítunk. így 3,4 g mennyiségben 135-136 ”C olvadáspontú (bomlik) kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a C12H13N3OXC4H4O4 képlet alapján: számított: C=58,00%, H=5,17%, N=12,69%; talált: C=58,04%, H=5,12%, N= 12,67%. 32. példa l-((N-Metil-N-(4-piridiniIj-amino)-lH-pirrol-2-metanol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
