199825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199825 B 2 A találmány tárgya eljárás , új 2-pirazolin-származékok előállítására. Ezek a vegyületek inhibitor-hatásúak az agyvérzés akut stádiumában az agyi ödémák kialakulására. A vegyületek alkalmasak az isémiás károsodások védelmére és a gyógyulás utáni ideges eredetű panaszok gyógyítására. A találmány körébe tartozik az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. Az agyi keringési betegségekben elhalálozók száma Japánban évről-évre növekszik. A halálozási okokat tekintve jelenleg a rák és a szívbetegségek után a harmadik helyet foglalja el. A statisztikák szerint a betegek 30-60 %-a az agyi megbetegedések akut stádiumában meghal. A haláltól megmenekülő betegek nagy része azonban a későbbiekben is tudatzavarban, mozgási zavarokban és érzékszervi elégtelenségben szenved. Általánosan elfogadott az a nézet, amely szerint Japánban az aggkori elmebetegségek mintegy fele agyi-keringési betegségekre vezethető vissza. A haláltól való megmenekülés után visszamaradó panaszok legnagyobb részét, amelyek az akut stádiumban az agyi isémiából erednek, nehéz gyógyítani a krónikus stádiumban, amikor a károsodások már rögződtek. Ezért az akut stádiumban való sikeres kezelés nemcsak a túlélés, henem a túlélés után maradó károsodások gyógyítása szempontjából is rendkívül fontos az agyi-keringési betegeknél. Az agyvérzés akut stádiumában a gyógyítás elsősorban arra irányul, hogy szabályozzák az egész test és az agy belső vérkeringését. így lehet védeni az iskémiás károsodásokat és minimálisra csökkenteni a fertőzött rész szétterjedését. Hipertóniás oldat, például glicerin transzfúziója vagy valamely szteroid anyag intravénás adagolása az elfogadott módszer az agyi ödémák elkerülésére. Az első módszerrel azonban könnyen megzavarható a vérelektrolit egyensúlya, a másodiknak pedig mellékhatásai vannak, például az emésztőszervek vérzése. Bizonyos barbiturátoknak (például tiopentán pentobarbitálnak vagy mefobarbitálnak) ismert az a képessége, hogy az agyat megvédi az agyi isémiák kialakulásától [Anesthesiology, 47, 285 (1977)], és ezeket klinikailag is alkalmazzák [Japan Clinics, 43, 185 (1985)]. Az ilyen típúsú gyógyszereket azonban csak olyan intézetekben szabad alkalmazni, amelyek a beteg egész testének ellenőrzésére képesek, mivel a hatékony dózis igen közel áll ahhoz a dózishoz, amely tudatvesztést és légzésbénulást okoz. Ezen felül a barbiturátoknak máj- és vesekárosító mellékhatásuk is van. A közelmúltban közlemény jelent meg, amely a nizofenon azon hatásáról számolt be, hogy az agyat megtudja védeni az agyi isémiákkal szemben. A vegyület enyhíti a tudatzavarokat, azonban nincs hatással az agyi ödémák megakadályozására [Japan Clinics 43, 185 (1985)]. A találmány célja: szükség van olyan új gyógyszerre, amely megakadályozza az agyi ödémák kialakulását az agyvérzés akut stádiumában, ezáltal véd az isémiás károsodásoktól és gyógyítja a felépülés utáni idegi eredetű panaszokat. A találmány tárgya eljárás új 2-pirazolin-származékok előállítására, amelyek alkalmasak az agyi ödémák kialakulásának megakadályozására, az isémiás károsodások védelmére és a felépülés utáni idegi eredetű panaszok gyógyítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás új (A) általános képletű 2-pirazolin-származékok R1 jelentése piridil-, pirazinil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, piridil-, furil- vagy adott esetben egyszeresen helyettesített fenilcsoport - ahol a szubsztituens jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy amikor R1 jelentése 1- 2 szénatomos alkoxicsoport, akkor R2 jelentése hidrogénatomtól, 1-2 szénatomos alkilcsoporttól és fenilcsoporttól eltérő. A találmány szerint előállított (A) általános képletű 2- pirazolin-származékok közé tartoznak a következő vegyületek (a vegyület száma megegyezik az 1. táblázatban feltüntetett számmal): 1. 1 -(3-piridil-karbonil)-5-fenil-2-pirazolin, 2. 1 -(4-piridil-karbonil)-5-fenil-2-pirazolin, 3. l-(2-piridil-karbonil)-5-fenil-2-pirazolin, 4. 1 -(3-piridil-karbonil)-5-(2-metoxi-fenil)-2- -pirazolin, 5. 1 -(3-piridil-karbonil)-5-(3-metoxi-fenil)-2- -pirazolin, 6. 1 -(3-piridil-karbonil)-5-(4-metoxi-fenil)-2- -pirazolin, 7. 1 -(3-piridil-karbonil)-5-(2-furil)-2-pirazolin, 8. 1 -pirazinil-karbonil-5-fenil-2-pirazolin, 9. 1 -(3-piridil-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-2- -pirazonil, 10. l-(3-piridil-karbonil)-5-(2-metil-fenil)-2- -pirazolin, 11. l-(3-piridil-kaibonil)-5-(4-klór-fenil)-2- -pirazolin, 12. 1 -(3-piridil-karbonil)-2-pirazolin, 13. 1 -(3-piridil-karbonil)-5-(3-metil-fenil)-2- -pirazolin, 14. 1 -(3-piridil-karbonil)-5-(4-metil-fenil)-2- -pirazolin, 15. 1 -(3-piridil-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-2- -pirazolin, 16. 1 -(3-piridil-karbonil)-5-(3-piridil)-2-pirazolin, 17. 1 -(3-piridil-karbonil)5-metil-2-pirazolin, 18. 1 -(2-piridil-karbonil)5-metil-2-pirazolin, 19. l-pirazinil-karbonil-5-metil-2-pirazolin, 20. 1 -(3-piridil-karbonil)-5-etil-2-pirazonil, 21. l-(3-piridil-karbonil)-5-propil-2-pirazolin, 22. 1 -(3-píndil-karbonil)-5-izopropil-2-pirazolin, 23. 1 -(3-piridil-karbonil)-5-butil-2-pirazolin, 24. 1 -etoxi-karbonil-5-(3-piridil)-2-pirazolin, 25. 1 -etoxi-karbonil-5-(2-klór-fenil)-2-pirazolin, 26. 1 -butoxi-karbonil-5-metil-2-pirazolin. Ezeket a 2-pirazolin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy egy (B) általános képletű a, ß-teliteden aldehidet - a képletben R2 jelentése uegyanaz, mint a (A) képletben - hidrazinnal reagáltatunk, és így egy (C) általános képletű 5-szubsztituált 2- pirazolint kapunk - a képletben R2 jelentése ugyanaz, mint a (A) képletben -, majd egy (D) általános képletű savkloriddal reagáltatjuk - a képletben R1 jelentése ugyanaz, mint az (A) képletben. Hasonló reakcióknál az első lépésben általában a hidrazint nagy feleslegben alkalmazzák, hogy megakadályozzák az azin melléktermékek kialakulását. A reakció vizsgálata során azt tapasztaltuk, hogy a hidrazin mennyiségét 1,0-1,5 ekvivalensre lehet csökkenteni, ha a reakciót ecetsav jelenlétében végezzük (előnyösen 0,5-2 ekvivalenst 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
