199820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-anilino-1,2-ditiol-3-on-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199820 B 2 hangy sav-etil-észterből kiindulva 7,5 g barna olajat kapunk. Ezt az olajat 40 ml metilén-kloridban feloldjuk és az oldatot 2,5 cm átmérőjű oszlopban lévő 150 g kovasavgélre öntjük. Először 500 ml metilénkloriddal eluálunk, és a megfelelő eluátumot félretesszük. Ezután 1400 ml metilén- kloriddal eluálunk és a megfelelő eluátumot 2,7 kPa nyomáson és körülbelül 40 'C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml metilén-kloridban feloldjuk és a kapott oldatot 20 ml víz és 4 ml 0,1 n vizes sósav elegyével, majd 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, 2,7 kPa nyomáson és körülbelül 60 “C-on szárazra bepároljuk. 3,7 g 2-[4-(4-klór-3-oxo-1,2-ditiol-5-il)- amino-fenil]-propil-karbamidsav-etil-észtert kapunk, sárga hab alakjában. Rf-értéke: 0,5 (kovasavgél vékonyrétegen kloroform és metanol 80:20 tf. arányú elegyével eluálva). 35. példa 12.0 5- [4-( 1 -amino-2-propil)-fenil-amino]-4-klór-1.2- ditiol-3- ónnak 300 ml hangyasac-metil-észterrel készült szuszpenzióját 75 óra hosszat körülbelül 25 “C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet szüljük és az oldatlan anyagot 150 ml hangyasav-metil-észterrel mossuk. A szűrleteket egyesítjük és az így kapott szerves oldatot 2,7 kPa nyomáson és körülbelül 40 "C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 60 ml acetonitrilből átkristályosítva 5,0 g 5- [4-(l-formil-amino-2-propil)-fenil-amino-4-klór-1,2-ditiol-3-o nt kapunk, amely 143 “C-on olvad. Rf-értéke: 0,4 (kovasavgél vékonyrétegen kloroform és metanol 80:20 tf. arányú elegyével eluálva). Az 5-[4-( 1 -amino-2-propil)-fenil-amino]-4-klór-1.2- ditiol-3-ont a következő módon állítjuk elő. 10.1 g 5-[4-(l-amino-2-propil)-fenil-amino]-4-klór-1.2- ditíoi-3- on-hidrokloridnak 90 ml vízzel készült oldatához 20 “C körül 25 ml n vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 90 ml vízzel mossuk és szobahőmérsékleten 24 óra hosszat szárítjuk. 7,2 g 5-[4-(lamino- 2-propil)-fenil-amino]-4-klór-1,2-ditiol-3-ont kapunk, amely 120 “C-on olvad. Rf-értéke: 0,3 (kovasavgél vékonyrétegen kloroform és metanol 80:20 tf. arányú elegyével eluálva). 36. példa 6,0 g 5-[4-(l-amino-2-propil)-fenil-amino]-4-klór-1.2- ditiol-3- ónnak 100 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához 20 “C körüli hőmérsékleten 1,1 g metil-izocianátnak 25 ml metilén- kloriddal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percig körülbelül 20 'C-on tartjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, 3 ízben összesen 50 ml metanollal mossuk, majd 16 óra hosszat szobahőmérsékleten szárítjuk. A kapott szilárd anyagot 60 ml etanolból átkristályoítva 3,4 g N-2-[4-(4-klór-3-oxo-l,2-ditiol- 5-il)-amino-fenil]-N’metil-propil-karbamidot kapunk, amely 176 “C-on olvad. Rf-értéke: 0,4 (kovasavgél vékonyrétegen kloroform és metanol 80:20 tf. arányú elegyével). 37. példa A 24. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 28,6 g 4-klór- 5-(4-izopropil-fenil-amino)-1,2-ditiol-3-onból és 32 g tributil- ón-hidridból kiindulva izopropil-éter és etil-acetát 70:30 tf.arányú elegyéből átkristályosítva 6,3 g 5-(4-izopropil-fenil- amino)-1,2- ditiol-3-ont kapunk, amely 114 “C-on olvad. A 4-klór-5-(4-izopropil-fenil-amino)-1,2-ditiol-3- ont az 1 498 374 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 38. példa 13.5 g 4-klór-5-(4-izopropil-fenil-amino)-1,2-ditiol-3-onnak 165 ml piridinnel készült oldatához 10 perc alatt körülbelül 5 'C-on 31,2 g hangysav-ecetsav-anhidridet adunk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd 1650 ml desztillált vízben öntjük. A kapott emulziót 2 ízben összesen 500 ml metilén- kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 100 ml desztillált vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60 “C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot etil-éter és izopropil-éter 50:50 tf.arányú elegyével felvesszük, a kivált kristályokat kiszűrjük, majd izopropil- éterből átkristályosítjuk. 8,9 g 4-klór-5-[N- formil-N-(4- izopropil-fenil)-amino]-1,2-ditiol-3-ont kapunk, amely 72 'C-on olvad. 39. példa 13,8 g kálium-karbonát szuszpenzióját 18,7 g 4,5- diklór-1,2- ditiol-3-onnak, 13,2 g 4-izopropil-fenolnak és 0,5 g 4-dimetil- amino-piridinnek 150 ml dimetil-formamiddal készült oldatában 20 óra hosszat 20 'C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 1500 ml 5 %- os vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük és a kapott emulziót egy ízben 400 ml, majd 3 ízben összesen 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 2 ízben összesen 500 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül 2,7 kPa nyomáson és 70 'C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 100 ml metilén-kloridban és a kapott oldatot 5,5 cm oszlopban lévő 650 g kovasavgélre öntjük. Először 1400 ml metilén-kloriddal eluálunk és a megfelelő eluátumot félretesszük; ezután 1200 ml metilén-kloriddal eluálunk és a megfelelő eluátumot 2,7 kPa nyomáson és 40 “C-on bepároljuk. Izopropil-éterből átkristályosítva 11,7 g 4-klőr-5-(4-izoprc>pil- fenoxi)-l,2-ditiol-3-ont kapunk, amely 94 'C-on olvad. 40. példa 18.5 g 3-amino-piridinnek és 38,2 g nitrilo-trisz(2- propanol)-nak 1000 ml acetonnal készült oldatához körülbelül 0 'C-on 37,4 g 4,5-diklór-l,2-ditiol-3-ont adunk és a reakcióelegyet 16 óra hosszat 0 'C-on keverjük. Az oldatlan terméket kiszűrjük és 2 ízben összesen 100 ml acetonnal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, 2,7 kPa nyomáson és 40 ‘C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 6,5 cm átmérőjű oszlopban lévő 750 g kovasavgélre öntjük. Először 2,4 liter 95:5 tf. arányú etil-acetát és metanol eleggyel eluálunk és a megfelelő eluátumot félretesszük. Ezután 800 ml 95:5 tf. arányú etil-acetát és metanol elegyel eluálunk és a megfelelő eluátumot 2,7 kPa nyomáson és 40 'C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 500 ml acetontrilban felvesszük és az oldatlan terméket kiszűrjük. 470 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
