199819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kumarin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199819 B 2 Az alábbi iv. táblázatban összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy a vizgálat vegyületek toxikussága egéren nagyobb mint patkányon. Ez azonban ismert tény, hogy toxikológiai szempontból eltérd eredményeket kaphatunk, a vizsgált állatok fajtájától függően. IV. táblázat Akut toxikusság egéren, vizes oldatban történő orális beadás esetén 19. sz. vegyület (1. példa) LD50: 1,21 g/kg testsúly 26. sz. vegyület (3. példa) LD50: 1,95 g/kg testsúly A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek és sóik fent ismertetett tulajdonságaik alapján a vérlemezke-aggregációt gátló szerekként alkalmzhatók gyógyászati és/vagy profilaktikus célokra. A vegyületek adagolása változhat a kezelendő beteg korától és állapotától függően. Általában a napi adag, körülbelül 70 kg testsúlyú ember vagy emlős állat esetében körülbelül 20-500 mg leht. A találmány szerinti vegyületeket, amelyek tumorellenes és antimesztatikus hatást mutatnak, elsősorban különféle eredetű tumorok gyógykezelésére alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületnek a találmány szerinti előállításánál az a) eljárásban a Mannich-reakciót az ismert és szokásos módon folytatjuk le. A formaldehidet e reakcióhoz vagy kész alakban, vagy pedig in situ képezetten alkalmazzuk; az utóbbi esetben a formaldehid képzésére valamely formaldehid fejlesztésére alkalmas szert, például polimerizált vagy kondenzált aldehideket, mint paraformaldehidet vagy hexametilén-tetramint alkalmaztunk. A reakciót a Mannich-reakció irodalmában leírt és ajánlott oldószerek bármelyikének jelenlétében lefolytathatjuk, legcélszerűbben azonban valamely 1-5 szénatomos alifás alkoholt vagy például 2-4 szénatomos alifás karbonsavat alkalmazunk oldószerként. Különösen etilalkohol vagy ecetsav önmagában vagy víztartalmú alakban ajánlható e reakció oldószeréül. A HMR3R4 általános képletű amint szabad alakban vagy valmely sója, például a hidroklorid vagy szulfát alakjában alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek átállítására különösen alkalmas szekunder amionok példáiként a dimetil-amint, dietil-amin, pirrolidin, morfolin, piperidin, 3-hidroxi- piperidin, 4- hidroxi-piperidin, N-etil-piperazin és hidroetil-piperazin említhető. A Mannich módszere kondenzációt általában körülbelül 20'C és 120'C közötti, előnyösen 50*C és 90‘C közötti hőmérsékleten foltyatjuk le. A b)eljárásban a (ül) általános képletű kiindulási vegyületben az Rí szubsztituens jelentése 3-5 szénatomos 2- alkilcsoport, például alkilcsoport lehet, amelyet az önmagában jól ismert Claisen-reakciónak megfelelő módon viszünk át a 8- helyzetbe. Ennek az átrendeződési reakciónak a lefolytatására a kiindulási vegyületet oldószer jelenlétében vagy anélkül megfelelő, például 130'C és 230’C közötti hőméréskletre melegítjük. Oldószerként célszerűen valamely tercier aromás amint, mint dimetil-anilin vagy dietil—anilin alkalmazható. Rl lehet azonban valamely 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, mint például acetil-, propionil-, butirilcsoport Ebben az esetben az Rí’ csoportnak a 8- helyzetbe való átvitelére a Fries-féle átrendeződési reakciót alkalmazzuk, amelyett ugyancsak az ismert módon, például valamely alkalmas katalizátor, mint alumínium-klorid jelenlétében, oldószer például széndiszulfid vagy szén-tetraklorid alkalmazásával, a szobahőmérsékletre és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A c) eljárásban például olyan (I) általános képletű vegyületeket kaphatunk termékként, amelyek Rí helyén 1-5 szénatomos alkilcsoportot, 3-5 szénatomos 2-alkenilcsoportot vagy 2-4 szénatomos alkanoil-csoportot a Friedel-Crafts-reakció ismert módon történő alkalmazásával visszük be a molekula 8-helyzetébe. így például a (IV) általános képletű kiindulási vegyületet Oldószer és katalizátor jelenlétében, valamely alkalmas, például 50*C és 120"C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a beviendő Rí csoportot halogénatomhoz vagy hidroxicsoporthoz köttöten tartalmazó, tehát haloid-, vagy alkohol-típusú vegyülettel. Oldószerként e reakcióhoz szénhidrogének, mint petroléter, alifás karbonsavak, például ecetsav, halogenidek, vagy szerves szulfidok, mint szén-diszulfid, katalizátoként pedig Lewis-savak, mint bór-trifluorid, cink-klorid, aluminíum-klorid, vas(III)-4dorid vagy kénsav alkalmazhatók. Az R2 szénhidrogéncsoportnak az (LA) általános képletű vegyületek molekulájában a kívánt esetben történő bevitelre a szokásos éterezési reakcióval történhet, a megfeleő R2-OH általános képletű alkohoból származtatott éterezőszer alkalmazásával. Az ilyen éterezőszer például valamely R2X általános képletű alkilezőszer lehet, amelyben R2 valamely, az (I) általános képlet fenti meghatározásának megfelelő szénhidrogéncsoportot, X pedig az alkoholos hidroxilcsoport funkcionális módosításából származó csoport, közelebbről megjelölve valamely a halogénhidrogénsav észter-maradékát, tehát halogénatomot, vagy valamely szervetlen savból vagy szerves szulfonsavból származó észtermaradékot képvisel. Ez utóbbiak példáiként a kénsav, kénessav vagy kovasav észter-maradéka, illetőleg valamely 1-7 szénatomos alifás szénhidrogénből származó szulfonsav, mint a metánszulfonsav, vagy valamely aromás, különösen monociklusos szénhidrogénből származó szulfonsav, mint a benzol-szulfonsav vagy p-toluolszulfonsav észtr-maradéka említhető. Röviden meghatározva tehát X általában halogénatomot, különösen klór-, bróm- vagy jódatomot, vagy pedig alkil- vagy arilszulfoniloxi-csoportot, mint metil— vagy etilszulfoniloxi-, vagy benzol- vagy p-toluolszulfoniloxi-csoportot képvisel. A csatolt rajz szerinti (A) reakcióábrán szemléltetett éterezési reakciót ugyancsak önamgában ismert módon folytatható le. Az R2X általános képletű vegyületet valamely alkalmas oldószerben reagáltatjuk az (IA) általános képletnek megfelelő vegyületekkel vagy esetleg azok fenolsóival. A reakcióelegyhez valamely alkalmas bázisos vegyületet, például szervetlen bázist, mint alkálifém- vagy alkáliföldfém hidroxidot vagy az említett fémek valamely bázisosan reagáló sóját, mint nátrium- vagy kálium-karbonátot, vagy pedig szerves tercier bázist, mint piridint, kinolint, kollidint vagy Huenig-bázist adunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
