199818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heteropoliciklusos aromás alkanolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199818 B 2 lezzük és így 5-formil-nafto[2,l-b]tiofén- 2-kaitoonsav-metilészteit kapunk, amely 196-198 ‘C-on olvad Hozam: 52,4%; az elemzési adatok (C, H, S) megegyeznek a feltételezett összetétel szerinti értékekkel. b) Nafto[2,l-b]tiofén-5-kaibaldehid Egy mágneses keverővei, nitrogén-bevezetőcsővel, buborékoltatóval és hűtővel felszerelt gömblombikba beadagolunk 9,75 g (36 mmól) fenti módon előállított 5-formil-nafto-[2,l-b]tiofén-2-karbonsav- metilésztert, 18,0 g (320 mmól) 85%-os kálium-hidroxidot (Mallinckrodt), 40 ml metanolt és 80 ml vizet. Ezt az elegyet 1,5 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük és 3 n sósavoldattal (500 ml) semlegesítjük. A képződött sárga szilárd csapadékot szűréssel elkülönítjük, 300-300 ml vízzel háromszor mossuk és vákuum-szárítószekrényben éjjelen át szárítjuk; így elméleti hozammal kapjuk a nyers 5-formil-nafto [2,l-b]tiofén-2-karbonsavat Ezt az anyagot azután 60 ml lanolinban szuszpendáljuk 6,2 g (43,3 mmól) réz (I)-oxid (MC and B) hozzáadásával és az elegyet olajfürdőben 1 óra hosszat melegítjük 185‘C hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékletre hagyuk kihűlni, majd 500 ml dietil—éter és 100 ml tömény ammónium-klorid-oldat és 200 ml tömény sósav elegye között megoszlatjuk. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget további dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat 300 ml n sósavoldattal, majd kétszer 300-300 vízzel, végül kétszer 300-300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradéként kapott világosbarna szilárd nyers terméket szilikagélen történő kromatrafálással tisztítjuk, kloroform és hexán elegyével eluálunk, majd az eluátumból kapott terméket kloroform és ciklohexán elegyéból átkristálosítjuk. Ily módon 4,98 g nafto[2,l-b]tiofén-5-karbaldehidet (az elméleti hozam 65,2%-a) kapunk; op.: 101-102°C; az elmélemzési adatok megegyeznek (C, H, F) a feltételezett szerkezet szerinti értékekkel. c) 2-Metil-2-[(nafto[2,1 -b] tiofen-5-il-metil)-amino]-l,3- propándiol-hidroklorid A fenti módon előállított nafto[2,l-b]tiofén-5-karbaldehidet 2- metil-2-amino-l,3-propándiollal (Aidrich) reagáltatjuk az 1. példában leírt eljárás szerint így 80,9% hozammal kapjuk a cím szerinti-vegyöletet; op.: 208,5-210”C (boml.); az elemzési adatok (C, H, N, Cl, S) megegyeznek a feltételezett szerkezet szerinti számított értékekkel. 8. példa 2-Metil-2-[(nafto[2,1 -b]tiofen-2-il-metil)-amino]-1,3-propándiol-hidroklorid Nafto[2,l-b]tiofén-2-karbaldehidet [K. Clarke és munkatársai, J. Chem. C. 537 (1969)] 2-metil-2-amino-l,3-propándiollal (Aldrich) reagáltatunk az 1. példában leírt eljárás szerint. Ily módon 75,2%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet; op.: 189- 190'C; az elemzési adatok (C, H, N, Cl, S) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékkel. 9. példa 2-Metil-2-[(nafto[ 1,2-b]tiofen-2-il-metil)-amino]-1,3-propándiol-h idroklorid Nafto[l,2-b]tiofén-2-karbaldehidet (M. L. Tedjamulia és munkatársai. J. Hét Chem. 20, 1143 (1983)] az 1. példában leírt eljárás szerint reagáltatunk 2- metil-2-amino-l,3-propándiolIal (Aldrich); így 53,3%os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet; op.: 224-224,5‘C; az elemzési adatok (C, H, N, Cl, S) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékkel. 10. példa 2-Metil-2-[(nafto[l,2-b]tiofen-5-il-metil)-amino]-1,3-propándiol a) 5-Formil-nafto[ 1,2-b]tiofén-2-karbonsav-metilészter Nafto[l,2-b]tiofén-2-karbonsav-metilészterből a 7. példa a) szakasza szerinti eljárással 5-formil-nafto[l,2-b]-tiofén-2- karbonsav-metilésztert állítunk elő; op.: 207,5-208,5'C; hozam: 61%; az elemzési adatok (C, H, S) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékkel. B) Nafto[l,2-b]tiofén-5-karbaldehid Nafto[ 1,2-b]tiofén-2-karbonsav-metilészterből (amelyet az előző bekezdésben leírt módon állítunk elő) a 7. példa b) szakaszában leírt eljárással állítjuk elő a nafto [l,2-b]tiofén- 5-karbaldehid; op.: 96- 96,5’C; hozam: 62%; az elemzési adatok (C, H, S) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékkel. c) 2-Metil-2-[(nafto[ 1,2-b]tiofen-5-il-metil)-ami-no]-l,3- propándiol Az előző bekezdésben leírt módon előállított nafto-[l,2-b]tiofén- 5-karbaldehidből 2-metil-2-amino-I, 3-propándiollal (Aldrich) az 1. példában leírt módon történő reagáltatás útján kapjuk a cím szerinti vegyületet; op.: 196-198"C (boml.); hozam: 61,3% az elemzési adatok (C, H, N, Cl, S) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékekkel. 11. példa 2-Metil-2-[(naíto[l,2-b]furan-2-il-metil)-amino]-1,3-propándiol a) Nafto[l,2-b]furán-2-metanol Egy mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel, nitrogén- bevezetőcsővel és buborékoltatóval felszerelt gömblombikba beadagolunk 6,85 g (28,5 mmól) nafto[l,2-b]furán-2-karbonsav- etilésztert (H, G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.), 0,62 g (28,5 mmól) lítium-bór-hidridet és 400 ml vízmentes tetrahidrofuránt. Az elegyet 6 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd vízbe öntjük. A reakcióelegyet n sósavoldattal megsavanyítjuk, a kivált fehér szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, 500 ml vízzel mossuk, majd 500 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük 200 ml térfogatra bepároljuk és 500 ml hexánnal hígítjuk. A kapott szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, 100 ml hexánnal mossuk és vákuum-szárítószekrényben éjjelen át szárítjuk. így 4,8 g cím szerinti vegyület kapunk; op.: 105,5-107"C; az elemzési adatok (C, H) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékkel. b) Nafto[l,2-b]furán-2-karbaldehid Egy mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel, nitrogén bevezetőcsővel és buborékoltatóval felszerelt gömblombikba beadagolunk 4,8 g fenti módon előállított (24,2 mmól) nafto[ 1,2-b]furán-2-metanolt, 12,4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
