199817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkilén-diamin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199817 B 2 nil-klorid elegyét szobahőmérsékleten 27 óra hosszat keverjük, majd ezt követőén a tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson 40 *C alatti hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 5 ml benzolban. A benzolos oldathoz cseppenként jeges hűtés közben és intenzív keverés közben 15 perc alatt 50 ml In vizes nátrium-hidroxid és 1,42 g l-(3-amino-propil)piperidin 50 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet még 30 percig jeges hűtés közben és 40 percig szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát felett szántjuk és csökkentett nyomáson az oldószer eltávolítására bepároljuk. 3.0 g 5-metil-2-fenil-N- (3-piperidino-propil)-hexánamidot kapunk viszkózus olaj formájában. Termelés: 90,9 %. ii) 3,0 g fent kapott termék 80 ml éterrel készített oldatához 0,69 g alumínium-lítium-hidridet adunk és a kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 20 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk jeges hűtés közben telített vizes nátrium-szulfát oldatot, hogy így az alumínium-lítium-hidrid feleslegét elbontsuk. Az oldhatatlan anyagokat dekantálással távolítjuk el. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert bepárlással eltávolítjuk. Olajos terméket kapunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk. Eluálószerként kloroform és metanol elegyét használjuk, 2,6 g kívánt terméket kapunk. A fent kapott szabad bázis etanolos oldatát kétekvivalens mennyiségű fumársavban oldjuk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítva a kívánt vegyület difumársav sóját kapjuk. Op.: 189-192 ”C (bomlik). 2. példa 1 - [3-(I -Pentil-hexil-amino)-propil ] -piperidin i) 5,11 g 6-undekanon 20 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 3,47 g hidroxilamin-hidrokloridot 6 ml vízben oldva és 4,77 g káliumhidroxidot 6 ml vízben oldva. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat melegítjük, majd 150 ml jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 2n sósav hozzáadásával megsavanyítjuk és benzollal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-kloriddal mossuk és csökkentett nyomáson az oldószer eltávolítására bepároljuk. 5,57 g (az elméleti mennyiségnek megfelelő) 6-undekanon-oximot kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. ii) 1,85 g fent kapott terméket feloldunk 140 ml etanolban és az oldathoz hozzáadunk 140 ml 2n vizes nátrium-hidroxidot, majd 10,7 g Raney-nikkelt egyszerre. A kapott elegyet 1 óra hosszat keverjük, leszűrjük és egymás után vízzel, majd etanollal mossuk. A szűrletet és a mosóanyagokat egyesítjük és vízzel hígítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-kloriddal mossuk és csökkentett nyomáson bepárolva az oldószert eltávolítjuk. Halványsárga olajat kapunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk. Eluálószerként kloroform és metanol elegyét használjuk. 1.0 g 6-undekánamint kapunk színtelen olaj formájában 58,5 %-os termeléssel. iii) 0,85 g fenti termék és 0,80 g 1 -(3-klór-propil)piperidin elegyét nitrogén atmoszférában melegítjük 110-120 "C-on 3 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűtjük és etanolban feloldjuk. A kapott oldathoz 0,41 ml koncentrált sósavat adunk. Az elegyet keverjük, majd etilacetát hozzáadása után állni hagyjuk. Az így kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk és 640 mg nyers kristályos terméket kapunk szárítás után. A terméket etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 540 mg dihidroklorid keletkezik fehér kristályos termék formájában 29,5 %-os termeléssel. Op.: 233-235 “C. 3. példa 1 -[3-14-Metil-l -(3-metil-butil )-pentil-aminol-propil] -piperidin i) 5,11 g 2,8-dimetil-nonán-5-on (forráspont 19 Hgmm nyomáson 103-105 "C, előállítása 2,8-dimetil-nonán-5-ol fehérítőporral történő oxidálásával és a 2,8-dimetil-nonán-5-olt hangyasav-etilészterből és izoamil-magnézium-bromidból állítottuk elő) 20 ml etanollal készített oldatához egymás után 3,47 g hidroxilamin-hidroklorid 6 ml vízzel készített oldatát és 4,77 g kálium-hidroxid 6 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd 150 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet 2n sósav hozzáadásával megsavanyítjuk és benzollal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva az oldószert eltávolítjuk. 5,21 g 2,8-dimetil-nonán-5-on-oximot kapunk halvány olaj formájában 93,7 %-os termeléssel. ii) 2,78 g fent kapott termék 60 ml etanollal készített oldatához 60 ml 2n vizes nátrium-hidroxidot adunk, majd egyszerre hozzáadunk még 4,32 g Raney-ötvözetet. A kapott elegyet 3 óra hosszat keverjük, leszűrjük és először etanollal majd vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egybeöntjük, vízzel hígítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson az oldószert bepárlással távolítjuk el. 2,8-dimetil-nonán-5-amint tartalmazó nyersterméket kapunk, amelyet oxalát formájában izolálunk. Az oxalátot vizes nátrium-hidroxiddal kezelve a szabad bázist kapjuk. iii) 1,55 g fent kapott termék l-(3-klór-propil)-piperidin elegyét 120 "C-on melegítjük 3,5 óra hosszat nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet lehűtjük és feloldjuk 10 ml etanolban. Az oldathoz 0,75 ml koncentrált sósavat és etilacetátot adunk és a kapott össztérfogat 100 ml. A kivált krisályokat szűréssel elkülönítjük, a kristályokat vizes nátrium-hidroxiddal kezeljük és kloroformmal extrahálva olajat kapunk. Az olajat szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol elegyét használjuk. A kívánt terméket olaj formájában kapjuk. A fent kapott szabad bázist tartalmazó etanolos oldathoz kis feleslegben 6n etanolos sósav oldatot adunk. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. A kívánt termék dihidrokloridját kapjuk fehér kristályos por formájában. Op.: 249-250 °C (bomlik). 4-25. példák A fenti szintézis szerint a következő vegyületeket állítottuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
