199816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indánszármazékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199816 B 2 A vegyülethez tartozó dózis idő meghosszabbodás példaszám mg/kg % 1 10 +65% 4. Vizelet haj tó hatás mérése 180-200 g tömegű, a Sprague Dawley törzshöz tartozó hím patkányokat a kísérlet előtt 17 órával éheztetni kezdjük, csak vizet kaphatnak ad libitum. Vizsgált dózisonként 8 állatból álló csoportokat képezünk. A patkányok szájon át kapják a vizsgálandó anyagot vagy annak vivőanyagát. A vizelet mennyiségét óránként mérjük az anyag beadása utáni két órában. Ennek az időszaknak a végén összegyűjtjük a vizeletet, és az anyag hatását a tih-t2h periódusnak megfelelő vizeletmennyiségre számított változás boában fejezzük ki. A vegyülethez tartozó dózis változás példaszám mg/kg % 1 1 +131 3 +267 5. Az akut toxicitás vizsgálata A különböző vizsgált vegyületekre meghatároztuk a DLo letális dózist, per os adagolás után, egereknél. DLo-nak azt a maximális dózist nevezzük, amely még egyáltalán nem okoz halálozást egy hét alatt. Eredmények: A vegyületekhez tartozó példaszám DLo 1 100 mg/kg 3 100 mg/kg 4 200 mg/kg SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű indánokszármazékok transz izomerjei, valamint ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sóik előállítására, a képletben Rí és R.2, amely lehet azonos vagy különböző, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és A és B szubsztituensek közül az egyik egy (1) általános képletű csoportot, jelent, amely képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése -(CH2V általános képletű lineáris alkilénlánc, ahol n jelentése 1-től 4-ig terjedő egész szám, Y jelentése naftil-, indenil-, indolil-, fenil-tienilvagy benzotienil-csoport, az A és B szubsztituensek közül a másik jelentése (2) általános képletű csoport, amely képletben R3és R4 együtt 4 vagy 5 tagú lineáris alkilénláncot jelent, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet, amely képletben Rí és R2 jelentése a fentiek szerinti, egy (III) általános képletű aminnal kondenzáltatunk, amely képletben R jelentése a fenti és R5 egy aminocsoportot védő csoport, előnyösen benzilcsoport, a kapott (IV) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját aktiváljuk, - ahol R3 és R4 jelentése a fenti -, majd egy (V) általános képletű aminnal kondenzáltatjuk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyület aminocsoport védő R5 csoportját eltávolítjuk, majd a kapott (VH) általános képletű vegyületet egy (VIE) általános képletű savval vagy annak funkciós származékával reagáltatjuk, amely képletben Y és Z jelentése a fenti, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében A jelentése (2) általános képletű csoport és B jelentése (1) általánós képletű csopo vagy b) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Rt és RV2 jelentése a fenti, egy (V) általános képletű aminnal, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, kondenzálunk, majd a kapott (IX) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját aktiváljuk, és egy (X) általános képletű aminnal reagáltatjuk, amely képletben R jelentése a fenti, majd a kapott (XI) általános képletű vegyületet egy (VIE) általános képletű savval vagy annak funkciós származékával kondenzáltatjuk, amely képletben Z és Y jelentése a fenti, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében A jelentése (1) általános képletű csoport, és B jelentése (2) általános képletű csoport,majd bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben ásványi vagy szerves savval reagáltatjuk. 2. Az 1. igénnypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) vagy (X) általános képletű amint használunk, amelynek képletében R jelentése metil- vagy etilcsoport és olyan (VIII) általános képletű savat, amelynek képletében Z jelentése -CH2-csoport és Y jelentése naftil-, indenil-, benzo[b]tienil-, indolil- vagy fenil-tienilcsoport. 3. Az igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy kiindulóanyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében 1 és R2 jelentése hidrogénatom, és olyan (V) általános képletű amint, amelynek képletében R3 és R4 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidin heterociklusos gyűrűt képez. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, transz-(±)N-[2,3-dihidro- 2-( 1 -pirrolidinil)-1 H-inden-l-il]-N-metil-4-benzo[b]tiofén-acetamid és savakkal alkotott sói és trasz-(±)N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén -1 -il],N-metil-1 - naftalin-acétamid és savakkal alkotott addíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokat alkalmazunk. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott addíciós sóját, a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott, egy vagy több szokásos gyógyszerészeti célra elfogadható vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
