199813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzotiazinon-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199813 B 2 diasztereomereket kovasavgélen történd kromatografálással választjuk szét (eluálószenecetészter/ciklohexán 1:4) Izomer-1: Hozam 1,49 g Rf: 0,4 (ecetészter/ciklohexán 1:1) O.p. 123-125 *C (etanol/hexánból) 'H-NMR (CDCI3): 5=7,6-6,5 (m, 7H); 4,3-3,5 (m, 3H); 3,45 (s, 3H); 3,0-2,4 (m, 3H); 1,1+0,95 (2d, 6H) ppm. Izomer-2: Hozam 1,35 g Rf: 0,35 (ecetészter/ciklohexán 1:1) O.p. 107-108 *C (etanol/hexánból) 'H-NMR (CDCI3): 5=7,6-6,6 (m, 7H); 4,3-3,6 (m, 2H); 3,5-3,2 (m, 1H); 3,4 (s, 3H); 3,0-2,5 (m, 2H); 1,1+0,97 (2d, 6H) ppm. 10. példa 7-klór-3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2- {{2- -hidroxi-3- {4-[2-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-etil]-piperazil}-propoxi}}-fenil]-2H-l,4-benzotiazin- 3-on-dihidroklorid (izomer-1) 1,2 g 9. példa szerinti iomer-l-t 1,5 g 2-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-etil- piperazin-dihidrokloriddal és 1,5 g kálium-karbonáttal 30 ml izopropanolban visszafolyatás alkalmazásával 8 óra hosszat főzünk. A reakcióelegyet lehűtés után szűrjük és bepároljuk. A terméket kovasavgélen metilénklorid/metanollal (20:1) kromatografáljuk és 1,8 g színtelen olajat kapunk. 'H-NMR (CDCI3): d=7,5-6,65 (m, 7H); 6,44 (s, 2H); 4,28 (s, 1H); 4,0-3,9 (m, 1H); 3,86+3,80 (2s, 9H); 3,8-3,65 (m, 2H); 3,42 (s, 3H); 3,1 (m, 1H); 2,85-2,45 (m, 14H); 1,25+0,78 (2d, 6H) ppm. A szabad bázist acetonban oldjuk, 3 ml etanolos sósavval elegyítjük, bepároljuk, utána még kétszer acetonnal bepároljuk. A terméket acetonban állni hagyjuk, majd a kristályokat leszívatjuk. O.p. 215-219 “C, hozam 1,54 g. Elemzési adatok a C36H46CIH3O6S-2HCI.I/2 H20 összegképlet alapján Számított adatok: C 56,4 %, H 6,6 %, N 5,5 % Talált adatok: C 56,5 %, H 6,5 %, N 5,0 % 11. példa 7-klór-3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2- {{2- -hidroxi-3- {4-[2-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-etil]-piperazinil}-propoxi} )-fenil]-2H- 1,4-benzotiazin- 3-on-dihidroklorid (izomer-2) 0,9 g 9. példa szerinti izomer-2-t 1,3 g 2(3,4,5- trimetoxi-fenil)- etil-dihidrokloriddal és 1,3 g kálium-karbonáttal 25 ml izopropanolban reagáltatunk a 10. példában leírt módon. 1,25 g szabad bázist kapunk olaj formájában. 'H-NMR (CDC13): 5=7,6-6,5 (m, 7H); 6,45 (s, 2H): 4,3-3,5 (m, 4H); 3,85 (s, 9H); 3,45 (s, 3H); 3,2-2,4 (m, 15H); 1,2+0,8 (2d, 6H) ppm. A dihidroklorid amorf por. 12. példa 7-klór-3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2- {{2- -metoxi-3-{4-[2- (3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-piperazinil} -propoxi} ) -feni]-2H-1,4- benzotiazin-3-on-dihidroklorid (izomer-1) 0,75 g 10. példa szerinti vegyületet 0,5 g nátrium-hidrid (50 % olajban) 15 ml dimetilformamidban készült szuszpenziójához adunk. A reakcióelegyhez 10 perc elteltével 70 ml metil-jodidot adunk és 3 óra hosszat keveijük. Ecetészterrel való hígítás után négyszer vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 0,38 g olajat kapunk. 'H-NMR (CDCI3: 5=7,6-6,5 (m, 7H); 6,4 (s, 2H) ; 4,3-3,5 (m, 4H); 3,8 (s, 9H); 3,55 (s, 3H); 3,45 (s, 3H,; 3,2-2,4 (m, 15H); 1,15+0,9 (2d, 6H) ppm. A dihidroklorid színtelen kristály, o.p. 237-240 •c. 13. példa 7-klór-3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2- {{2- -metoxi-3-{4-[2-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-etil]-piperazinil}-propoxi})-fenil]-2H-l,4-benzotiazin- 3-on-dihidroklorid (izomer-2) 0,7 g 11. példa szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon 0,5 g nátriumhidriddel (50 % olajban) és 70 ml metil-jodiddal reagáltatunk. 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, amorf por formájában. 14. példa 4-[2-(4-metil-2-izopropil-3,4-dihidro-2H-1,4- -benzatiazin-3-on-2-il)- fenoxi]-vajsav-4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-piperazid-hidroklorid a) 15,7 g 3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil-2-(2-hidroxi-fenil)- 2H-l,4-benzotiazin-3-ont 6,9 g káliumkarbonáttal és 8 ml 4-bróm-vajsav-etilészterrel 100 ml butanon-2-ben visszafolyatás alkalmazásával 8 óra hosszat keverünk. A reakcióterméket leszívatás után bepároljuk. 19,8 g 4-[2-(4-metil-2-izopropil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-3-on-2-il)- fenoxi]-vajsav-etilésztert kapunk. 'H-NMR (CDCI3): 5=7,5-6,4 (m, 8H); 4,1 (q, 2H): 3,8 (t, 2H); 3,4 (s, 3H); 3,2-2,0 (m, 5H); 1,4-0,7 (2d+t, 9H) ppm. b) 21,4 g a) pont szerinti észtert 250 ml etanolban 3,35 g kálium-hidroxiddal visszafolyatás alkalmazásával 3 óra hosszat főzünk. Bepárlás után a terméket egy kevés vízben felvesszük és ecetészterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist sósavval savanyítjuk és háromszor ecetészterrel extraháljuk, az ecetészterfázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 118 g 4- [2-(4-metil-2-izopropil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzotiazi n-3-on-2-il)-fenoxi-vajsavat kapunk, melynek olvadáspontja toluolból való átkristályosítás után 131-133 °C. Elemzési adatok a C22H25NO4S összegképlet alapján Számított adatok: C 66,1 %, H 6,3 %, N 3,5 % Talált adatok: C 65,7 %, H 6,4 %, N 3,5 % c) 6 g (15 mmól) b) szerinti karbonsavat 20 ml dimetilformamidban és 1-hidroxi-benztriazol-dimetilformamiddal készült 30 %-os oldatából 2 ml-t elegyítünk. Az elegyhez 4,2 g (15 mmól) (3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-piperazint és 3,7 g (13 mmól) diciklo-hexil-karbo-diimidet adunk. A terméket 14 óra elteltével szobahőmérsékleten leszívatjuk, az oldatot 200 ml jeges vizel elkeverjük és ecetészterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel egyszer-egyszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Utána 250 g kovasavgélen metilénklorid/metanollal (9:1) kromatografálva a szabad bázist kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
