199811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás gyűrűvel kondenzált oxazepin- és tiazepin-származékok előállítására
1 HU 199811 B 2 20,2 g (0,07 mól) 2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4-metil-naft[2,l- f][l,4]oxazepin-5(4H)-ont 200 ml vízmentes toluolban oldunk, és hozzáadjuk 9,55 g foszfor-pentaszulfid és 9,5 g kálium-szulfid összeőrölt keverékét. A reakcióelegyet 7 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd forrón leszűrjük. A szűrletből lehűlés közben kikristályosodik a termék. Ezt kloroformból átkristályosítva 18 g (84 %) sárga, kristályos anyagot kapunk. O.p.: 167-170 ”C. Elemanalízis-eredmények a CióHiöNCIOS képlet alapján: Számított: C 62,84, H 5,27, N 4,58 Mért: C 62,85, H 5,20, N 4,55 34. példa 2- {2-klór-etil )-2.3-dihidro-4 -metil-pirido[4,3-f][ 1,4]oxazepin-5(4H)-on-hidroklorid 3- [( 1 -metil-3-pirrolidinil)-oxi]-4-piridin-karbonitril 1:2 arányú fumarátsójából 49 g-ot (0,11 mól) megosztunk kloroform és telített kálium-karbonát-oldat között. A vizes réteget kétszer extraháljuk kloroformmal. A kloroformos extraktrumokat összeöntjük, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot 125 ml-t butanolban oldjuk és hozzáadunk 34 g (0,6 mól) szemcsés kálium- hidroxidot. A reakcióelegyet 88 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml toluollal hígítjuk. Ezután a keveréket leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot hűtés közben kloroformban oldjuk, a pH-t sósavgáz bevezetésével 6,0-ra állítjuk be. A kapott keveréket bepároljuk, a maradékhoz 400 ml vízmentes toluolt adunk. Ezután forgó vákuumbepárlóban (gőzfűtéssel, csökkentett nyomáson) addig pároljuk, míg az esetleg jelenlévő víz teljesen eltávozik. A maradékot 400 ml kloroformban oldjuk és 63 g trifenil-foszfint, majd 70 g szén- tetrakloridot adunk hozzá. Az oldatot keverés közben 2 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd további 30 g trifenil-foszfint adunk hozzá. Újabb 1 órán át melegítjük visszafolyatási hőmérsékleten, majd további 70 g szén- tetrakloridot és 63 g trifenil-foszfint adunk hozzá, és a visszafolyatási hőmérsékleten történő forralást még 4 órán át folytatjuk. Az oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, majd bepároljuk. A maradékot toluol és híg sósavoldat között extraháljuk. A savas extraktumokat összeöntjük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 7x25 cm-es szilikagél oszlopon, acetonos közegben kromatografáljuk. Bepárlás után izoláljuk a címben jelzett vegyület szabad bázisát: 5,8 (20 %). Ennek egy részét izopropilalkoholban oldjuk, majd éteres sósavoldatot és izopropil-étert adunk hozzá. A kapott kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. O.p.: 188-190 °C. Elemanalízis-eredmények a C11H14N2O2CI2 képlet alapján: Számított: C 47,67, H 5,09, N 10,11 Mért: C 48,33, H 5,22, N 9,73 35. példa 2-(2-klór-etil)-2J-diliidro-4-metil-pirido[3,4-fi ( l ,4]oxazepin-5(4H)-on-hidroklorid A 22. példa szerinti eljárásban a nátrium-2-[(lmetil-3- pirrolidinil )-oxi]-3-piridin-karboxilátot ekvimolekuláris mennyiségű nátrium-4-[(l-metil-3-pirrolidinil)-oxi]-3-piridin- karboxiláttal helyettesítve a címben jelzett vegyületet kapjuk. 36. példa 7-klór-2-(2-klór-etil)-2 J-dihidro-4-metil-1,4- -benzoxazepin-5-(4H)-tion 20 g (0,07 mól) 7-klór-2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4-metil-l,4- benzoxazepin-5(4H)-ont 200 ml toluolban oldunk, és hozzáadjuk 9,55 g (0,05 mól) foszforpentaszulfid és 9,5 g kálium-szulfid összeőrölt keverékét. A reakciókeveréket leszűrjük, a szűrletet bepároljuk így sárga szilárd anyagot kapunk, ezt abszolút etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 12,5 g (68 %). O.p.: 102-104 “C. Elemanalízis-eredmények a C12H13NCI2OS képlet alapján: Számított: C 49,66, H 4,52, N 4,83 Mért: C 49,62, H 4,55, N 4,76 37. példa 2-klórmetil-2 J-dihidro-4-metil-pirido[ 3,2 -f][l ,4 ] oxazepin-5(4H)-on-hidroklorid Ha a 22. példa szerinti eljárásban a nátrium-2- [( l-metil-3- pirrolidinil)-oxi]-3-piridin-karboxilátot ekvimolekuláris mennyiségű nátrium-2-[(l-metil-3- azetidinil)-oxi]-3-piridin- karboxilát-nátrium-acetáttal helyettesítjük (ezt a 6. pld. szerint állítjuk elő), a címben jelzett vegyületet kapjuk. 38. példa 2-(2-klór-etil )-2J-dihidro-4-metil-pirido[4,3-f][1,41-oxazepin-5-(4H)-tion 5 g (0,021 mól) 2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4-metil-pirido[4,3- f][l,4]oxazepin-5(4H)-ont és 5,1 g (0,0126 mól) 2,4 bisz(4- metoxi-fenil)-l,2,3,4-difoszfetán-2,4-diszulfidot 100 ml vízmentes toluolban oldva 2,5 órán át visszafolyatási hőmérsékleten keverünk. Az oldatot lehűtjük, és nátrium- hidrokarbonát-oldattal háromszor extraháljuk. A toluolos réteget nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon, etilacetátos közegben kromatografáljuk (nagynyomású folyadékkromatográfia). A terméket tartalmazó frakciót bepároljuk, a maradékot etilalkoholból átkristályosítva megkapjuk a címben jelzett terméket: 0,6 g (11 %). 39. példa 2-(2-klór-etil )-2 J-dihidro-7-metoxi-4-metil-l ,4- -benzoxazepin-5(4H )-tion 10,3 g (0,04 mól) 2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-7-metoxi-4-metil- l,4-benzoxazepin-5-(4H)-ont 200ml kloroformban oldunk és hozzáadjuk 5,7 g (0,03 mól) foszfor-pentaszulfid és 5,7 g kálium- szulfid összeőrölt keverékét. A reakcióelegyet nitrogén- atmoszférában, visszafolyatási hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Utána melegen leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó narancs-színű szilárd anyagot etanolból átkristályosítva 7,4 g (65 %) terméket kapunk. O.p.: 98-100 °C. Elemanalízis-eredmények a C13H16NCIO2S képlet alapján: Számított: C 54,64, H 5,65, N 4,90 Mért: C 54,57, H 5,67, N 4,85 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 I0
