199811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás gyűrűvel kondenzált oxazepin- és tiazepin-származékok előállítására
1 HU 199811 B 2 6,2-t. A keveréket felforraljuk és leszűrjük. A szilárd anyagot 2 liter vízben oldjuk és izopropil-éterben extraháljuk. A pH-t beállítjuk 6,0-ra, az oldatot 800 ml-re betöményítjük, majd hűtőszekrénybe helyezzük. A kapott szilárd anyagot (85 g) leszűrjük, így olyan keveréket kapunk, mely a címben jelzett vegyületből körülbelül 85 %-ot, s amellett 15 % nátriumikloridot tartalmaz. Ezen anyagnak egy mintányi mennyiségét egyszer etanolból, majd kétszer izopropilalkohol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Az átkristályosítással kapott termék körülbelül 225 'C-on bomlik. 18. példa Nátrium-2-[(l-ciklohexil-3-azetidinil)-oxi]-3--piridin-karboxilát 105 g (0,68 mól) 1-ciklohexil-szetidinol és 106 g (0,68 mól) 2- klór-nikotinsav 400 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 60 °C-on, gyors ütemben hozzácsepegtetjük 52 g (1,35 mól) - ásványolajjal kevert 60 %-os nátrium-hidridhez, melyet előzőleg 400 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendáltunk. A reakció enyhén exoterm. 60 °C-on, 2 órán át tartó keverés után a keveréket exoterm. 60 °C-on, 2 órán át tartó keverés után a keveréket leszűrjük. A szüredékpogácsát etil-acetáttal mossuk, 80 °C-on, 2 Hgmm nyomáson szárítjuk, így nyers állapotban megkapjuk a címben jelzett vegyületet. Kihozatal: 174 g (86 %). 19. példa 2-(2-Klóretil)-2J-dihidro-4-metil-l ,4- -benzoxazepin -5(4H)-on 800 ml vízben oldott 54 g (1,35 mól) nátriumhidroxidhoz 148 g (0,67 mól) 2-[( 1 -metil-3-pirrolidinil)-oxi]-benzamidot adunk, és a keveréket 18 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Ezután az oldatot sósavval beállítjuk pH=7-re, majd leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 400 ml izopropanolban oldjuk és leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a kikristályosodott maradékhoz 300 ml tionil-kloridot adunk, 0,5 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 ml kloroformban oldjuk, majd az oldószert vákuumban elforraljuk A maradékot ismét feloldjuk kloroformban és 150 ml trietil-amin hozzáadásával 1 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 400 ml etil-acetát, 400 ml izopropil-éter és 500 ml híg sósavoldat között megosztjuk. A szerves réteget kétszer átmossuk vízzel, majd egyszer híg nátrium-hidroxid-oldattal, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropanol és víz elegyéből kikristályosítjuk. Kihozatal: 75 g (47 %). O.p.: 97-107 °C. Elemanalízis-eredmények a C12H14NO2CI képlet alapján: Számított: C 60,13, H 5,89, N 5,84 Mért: c 60,35, H 5,91, N 5,65 20. példa 4-benzil-2-(2-klór-etil)-2,3 -dihidro-1,4- -benzoxazepin-5 (4H )-on 85,7 g (0,29 mól) 2-[(l-benzil-3-pirrolidinil)-oxi]benzoesavhoz 150 ml tionil-kloridot adunk. Az oldatot 15 percig állni hagyjuk, utána 30 percen át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd vákumban bepároljuk. A maradékot 500 ml kloroformban oldjuk és keverés közben, lassú ütemben 101 g (1 mól) trietil-amint adunk hozzá. Az oldatot 1 órán át visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük, majd vákumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és izopropil-éter 1:1 arányú elegye és híg sósavoldat között megosztjuk. A szerves réteget híg nátrium-hidroxidoldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot izopropil-éter és etil-acetát elegyéből ötször átkristályosítjuk. Kihozatal: 23,8 g (26 %). O.p.: 145,0-147 °C. Elemanalízis-eredmények a C18H18NO2CI képlet alapján: Számított: C 68,46, H 5,74, N 4,44 Mért: C 68,47, H 5,89, N 4,32 21. példa 2-(2-klór-etil)-2.3-dihidro-4-metil-nafi[2,3-f][l,4]-oxazepin-5-(4H)-on 500 ml vízben oldott 21,6 g (0,54 mól) nátriumhidroxidhoz hozzáadunk 74 g (0,27 mól) 3-[(l-metil-3-pirrolidinik)-oxi]-2- naftalin-karboxamidot, és a keveréket 16 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Ezután koncentrált sósavval beállítjuk a pH-t 6,8-ra, az oldatot leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 200 ml izopropil-alkohollal felforraljuk és leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk. 59 g (0,50 mól) tionil-klorid hozzáadása után az oldatot 4 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Lehűlés után 67 g (0,67 mól) trietil-amint csepegtetünk hozzá. A keveréket a következő sorrendben mossuk: kétszer 3N sósavoldattal, kétszer vízzel, kétszer 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal, kétszer vízzel, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A kloroformnak csökkentett nyomáson történő elpárologtatásával 44 g (58 %) sűrűn folyó sötétbáma olajat kapunk. Az anyagot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével) tisztítjuk, majd izopropil-alkoholból átkristályosítjuk, így barna kristályos anyagot kapunk. O.p.: 101-102 °C. Elemanalízis-eredmények a C16H16NGO2 képlet alapján: Számított C 66,32, H 5,57, N 4,83 Mért: C 66,19, H 5,63, N 4,77 22. példa 2-(2-klór-etil)-2J-dihidro-4-metil-pirido[3,2- -f][1,4]-oxazepin- 5(4H)-on-hidroklorid 1 liter kloroformban 150 g (0,61 mól) nátrium- 2-[(l-metil-3- pirrolidinil)-oxi]-3-piridin-karboxilátot szuszpendálunk, majd addig buborékoltatunk át rajta sósavat, míg a pH=6 értéket el nem érjük. Ezután keverés közben hozzáadunk 350 g (1,34 mól) trifenil-foszfint és 350 g (2,3 mól) szén-tetrakloridot, s az így kapott zavaros oldatot 1,5 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd 100 ml etanolt adunk hozzá és a fűtést eltávolítjuk. Az oldatot hűtés közben 1 órán át keverjük, majd 200 ml izooktánt adunk hozzá. Ezután négyszer extraháljuk, összesen 800 ml híg sósavoldattal. A savas extraktumokat összeöntjük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget elválasztjuk, nátrium- szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 500 ml izopropil- alkohol és 500 ml izopropil-éter elegyében oldjuk, majd éteres sósavol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
