199810. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminometil-oxo-oxazolidinil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199810 B 2 X jelentése 3-piridil-csoport, vagy adott esetben egy vagy két helyettesítővel szubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítő egymástól függetlenül halogénatom, nitrocsopoit vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport lehet. Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű oxazolidinon-származékok, amelyekben B jelentése -NH?CH3 és X jelentése adott esetben egy vagy két helyettesítővei szubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítő F, C1,-NC>2 vagy -OCH3 csoport lehet. Különösen előnyösek a következő vegyületek: ( 1 )-N- ( 3-[4-(2,4-difluor-benzoil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil} -acetamid; (l)-N-{3-[4-(4-nitro-benzoil)-fenli]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil)-acetamid; (1)-N-{3-[4-(4-fIuor-benzoil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil j-acetamid. Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy királis centrummal bírnak, és mint ilyenek, két önálló izomer vagy az izomerek elegye formájában léteznek. A találmány a balra forgató izomer (1) - amely a találmány szerint előállított vegyületek közül számosban (S) izomerként jelölhető -, valamint az (R) és (S) izomerek elegyének előállítására vonatkozik. További királis centrumok lehetnek jelen a B csoportban, és az esetben is, ha Rí és R2 együttes jelentése hidrogénatom és hidroxilcsoport. A találmány a fentieknek megfelelő összes sztereoizomer előállítását magában foglalja. A találmány körében az (I) általános képletű vegyületek 1-izomerjét (F) konfigurációjú vegyületnek tekintjük; ha a vegyületben B jelentése -NHAc, az izomer a Cahn-Ingold-Prelog nomenklatura szerint (S)-izomemek tekinthető. A következőkben a találmány szerinti eljárást ismertetjük. Az olyan (!) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rt és R2 együttes jelentése =0, és X és B jelentése az előzőekben megadott, az 1. reakcióvázlat szerint járunk el. Egy (II) általános képletű vegyületet - amelyet a 127 902. és a 184 170. számú közzétett európai szabadalmi bejelentések szerint állítunk elő, és amelynek előállítását az előzőekben már ismertettük - a (III) általános képletű oxazolidinonszármazékká alakítunk metánszulfonsav és metánszulfonsav- anhidrid elegyével vagy trifluor-metánszulfonsav és trifluormetánszulfonsav- anhidrid/elegyével és a megfelelő aroilkarbonsavval szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten való reagáltatással. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí és R2 jelentése az előzőekben megadott, 5 kivéve az =0 jelentést, a 2. reakció vázlatban ismertetett módon állítjuk elő. A megfelelő (III) általános képletű oxazolidinonszármazékot az (V) általános képletű vegyületté alakítjuk ismert eljárássokkal. 10 Az (V) általános képletű alkoholok előállítását a 19. példában ismertetett eljárással végezzük alkálifém-bór-hidrid alkalmazásával. A találmányt a következőkben példákban mutatjuk be. A példákban a rész és százalék megjelölésen 15 tömegrészt, illetve tömeg%-ot értünk, ha más megjelölés nem szerepel. 1. Példa (1)-N-{3-[4-(4-fluor-benzoil)-fenil]-2-oxo-oxazolid 20 in-5-il-metil}acetamid előállítása [(I); Rí, R2=0, X=4-F-C6H4, B=NHC0CH3] 7,45 g (43 mmól) metánszulfonsavanhidridet, 14 ml metánszulfonsavat és 2,0 g (9 mmól) (l)-N-(3- fenil-2-oxo-5-oxazolidin-5-il-metil)-acetamidot tartal- 25 mazó oldathoz 4,8 g (34 mmól) 4-fluor-benzoesavat adunk. Az elegyet 50-60 ’C hőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, ezután 120 ml jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet kloroform és 2-propanol elegyével extraháljuk. A 30 szerves extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített sóoldattal mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, majd etil-acetátból 35 kristályosítjuk. így 73 %-os hozammal 2,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 168,5-170,5 °C. IR (KBr): 1752, 1652, 1600 cm-i; NMR (d6-DMS0) 5: 8,29 (m, 1H), 7,78 (m, 6H), 40 7,40 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,20 (dd, J=9,9 Hz, 1H), 3,83 (dd, J=6,5, 9,1 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H), 1,83 (s, 3H). [oc]D=-31 ’c=1,01, aceton) Elemzési eredmények: számított: C %=64,04, H 45 %=4,81, F %=5,33, N %=7,86; talált: C %= 64,12, H %=4,82, F %=5,37, N %=7,90. Az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő a következő I. táblázatban felsorolt 2.-9. számú vegyü- 50 leteket is. /. Táblázat (IX) általános képletű vegyületek A példa száma X Y Z B Izomer op. CC) 1. 4-F H CH-NHCOCH3 1 168,5-170,5 2. H H CH-NHCOCH3 1 175-177 3. 4-OCH3 H CH-NHCOCH3 1 162-163,5 4. 4-C1 H CH-NHCOCH3 1 222,5-224 5. 3-F H CH-NHCOCH3 1 1665-168 6. 2-F 4-F CH-NHCOCH3 1 169-170 7. 2-OCH3 4-C1 CH-NHCOCH3 1 212-214 4
