199806. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (d-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-4-fenil-2H-benzazepin-2-on-származékok előállítására
1 HU 199806 B 2 50 ml száraz dimetil-formamidban szuszpendálunk 1.2 g (25 mmol) nátrium-hidridiet és a szuszpenziót jeges vizes fürdőn lehűtjük. Ehhez a szuszpenzióhoz kis részletekben állandó keverés mellett hozzáadunk 5.2 g d-transz-1,3,4,5-tetrahidor-3-(metoxi-karbonil)l-(metoxi-metil)-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil) -2H-1- benzazepin-2-ont (12 mmol) mennnyiségű nyerstermék, amelyet az 1. példa G) művelete szerint állítottunk elő. Az elegyet 20 percen keresztül kevertettük 0-5 “C hőmérsékleten majd gyorsan hozzáadtunk az elegyhez 1,6 ml (25 mmol) jód-metánt. A reakcióelegyet állni hagytuk a 0 “C és a szobahőmérséklet közötti intervallumba eső hőmérsékleten 3 óra hosszat, majd a hidrid- felesleget eltávolítottuk víz óvatos adagolásával. A reakcióelegyet felhígítottuk éterrel, majd vízzel mostuk. A vizes fázist éterrel extraháltuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. Az így kapott sárga, olajszerű anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáltuk. Eluálószerként 5-20 térfogatszázalék etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/hexán elegyeket használtunk. A cím szerinti vegyületet 4,68 g mennyiségben állítottuk elő. B) d-1,3,4,5-Tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-4-(4- metoxi-fenil)-3- metil-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on előállítása 100 ml metanolban feloldottunk 4,37 g (9,7 mmol) d-1,3,4,5- tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-l-(metoximetil)-4-(4-metoxi- fenil)-3-metil-6-(trifluor-metil)- 2H-l-benzezepin-2-ont, majd miután az oldatot jeges vizes fürdőn lehűtöttük, hozzáadtunk 2,7 g mennyiségű vízmentes lítium-bromidot, majd -cseppenként- 20 ml koncentrált kénsavat. A hűtőfürdőt eltávolítottuk és a reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítettük. (A fürdő hőmérséklete 80-85 °C volt és a forralás 4 óra hosszat tartott.) A reakcióelegyet lehűtöttük és jeges vízzel hígítottuk. A savat nátriumhidrogén-karbonát óvatos adagolásával semlegesítettük, majd etil-acetáttal extraháltunk. Az egyesített szerves extraktumokat egyszer mostuk nátrium-klorid-oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. Ilyen módon sárga színű, olajszerű maradékot kaptunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografáltunk. Az eluálást 5-25 térfogatszázalék etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/hexán elegyekkel végeztük. Elyen módon 1,6 g mennyiségben kaptuk meg a kívánt vegyületet, fehér, kristályos termék formájában, amelynek az olvadáspontja 71-76 °C volt. C) d-cisz-1,3,4,5-Tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-3- metil-6- (trifluor-metil)-2H-l-benzezepin-2-on előállítása 12 ml dimetil-formamidban feloldottunk 1,5 g (4 mmol) d-1,3,4,5- tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-4-(4- metoxi-fenil)-3-metil-6- (trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-ont, majd ehhez az oldathoz keverés közben hozzáadtunk 2 g vízmentes lítium-bromidot és 920 mg (mintegy 8 mmol) p-amino-tiofenolt. A reakcióelegyet olajfürdőre helyeztük és argonatmoszférában 135 'Con tartottuk 5 órán kersztül. A reakcióelegyet lehűtöttük és háromszor extraháltuk éterrel. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel mostuk először, majd 1 normál vizes sősavoldattal, végül telített nátrium-klorid-oldattal. Az éteres fázist vízmentes magnézium- szulfáton szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. Ilyen módon 1,3 g mennyiségű, világossárga, viszkózus, olajszerű anyagot kaptunk. Ebben a nyerstermékben - az NMR-spektrum tanúsága szrínt - hozzávetőlegesen 20:1 a cisz- és a transzizomerek aránya. A példákban előállított vegyületek ‘H-NMR spektrumai a következők: l.F. 1H-NMR (pir-d5+TMS): 8 11,4 (széles S, 1H), 7,3 (m, 5H), 6,8 (d, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,0 (d, 1H), 3,5 (S, 3H),3,25 (S, 3H), 3,2 (m, 2H). 1.1. ‘H-NMR (CDCb+aceton-de+TMS): 5 9,35 (S, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,1 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 5,65 (m, 1H), 5,1 (dd, 2H), 4,0 (dd, 1H), 3,8 (S, 3H), 3,55 (S, 3H), 3,35 (t, 1H), 3,1 (d, 1H), 2,75 (dd, 1H), 2,5 (dd, 1H). I.J. ‘H-NMR (CDCb+pi): 5 10,0 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 5,65 (m, 1H), 4,9 (m, 2H), 3,7 (S, 3H), 3,55 (m, 1H), 3.3 (dd, 1H), 3,0 (t, 1H), 2,7 (q, 1H), 2,3 (N, 1H), 1,85 (m, 1H). 3.A. ‘H-NMR (CDCI3+TMS): 8 7,65 (dd, 2H), 7.4 (m, 3H), 6,8 (d, 2H), 5,3 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 3,75 (S, 3H), 3,5 (S, 3H), 3,45 (m, 3H), (3,2 (S, 3H), 1,2 (S, 3H). 3.C. ‘H-NMR (CDCI3): 8 7,43 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 3,67 (S, 3H), 3,35 (M, 1H), 3,20 (dd, 1H), 2,80 (t, 1H), 2,65 (q, 1H), 0,70 (d, 3H). SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás az (I) általános képletű (d-cisz)-l,3,4,5-tetrahidro-4-fenil-2H-benzezepin-2-on-származékok előállítására - a képletben Rl hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport, R2 trifluor-metilcsoport és R3 1-4 szénatomos alkoxicsoport - azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletű vegyület (d- cisz)-enantiomerjét - a képletben Y alkilcsoport, Ri, R2 és R3 a fenti - dekarboxilezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5
