199805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált benzazepin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199805 B 2 tabletták, diszpergálható granulák, kapszulák, ostyák és szuppozitóriumok. A szilárd hordozó egy vagy több anyagból állhat, amelyek a higítószerek, ízesító anyagok, oldáskönnyítők, csúsztatóanyagok, szuszpendálószerek, kötőanyagok vagy a tabletta szétesést elősegítő szerek szerepét tölthetik be; a sziláid hordozó lehet maga a kapszulázó anyag is. Folyékony készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók, példaként említhetjük a parenterális injekció céljára készült vizes vagy víz és propilénglikol elegyével készült oldatokat. Vannak olyan szilárd készítmények is, amelyeket röviddel a felhasználás előtt alakítunk orális vagy parenterális adagolásra megfelelő folyékony készítménnyé. Ilyen folyékony készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. A legkényelmesebb, hogy ha az ilyen speciális szilárd készítményeket dózisegység formában készítjük ki, és, mint ilyen egyetlen folyékony dózisegység előállítására használjuk. A találmány kiterjed más hatóanyagleadású rendszerekre, többek között, de nem szükségszerűen korlátozva, a transzdermális készítményekre is. Ezek a készítmények lehetnek krémek, tejek és/vagy emulziók és a hordozó transzdermális rétegébe lehetnek beágyazva vagy a szokásos un. „tartály” típusúak lehetnek. A gyógyászati készítmények előnyösen egységdózis formában készül. Ilyen formában a készítmény olyan egységnyi dózisokra van osztva, amelyek a hatóanyag megfelelő mennyiségét tartalmazzák. Az egységdózis-forma lehet csomagolt készítmény, amikor a csomag a készítmény diszkrét mennyiségeiből, így csomagolt tablettákból, fóliákban vagy ampullákban lévő kapszulákból vagy porokból áll. Az egységdózis-forma lehet kapszula, ostya vagy maga a tabletta is, vagy ezek bármelyikének megfelelő száma, csomagolt formában. Az egységdózis készítményben a hatóanyag mennyisége változtatható vagy beállítható 1 mg és 100 mg közé a speciális alkalmazásnak, a hatóanyag aktivitásának és a tervezett kezelésnek megfelelően. Ez kb. egy 0,02-2,0 mg/kg dózisnak felelne meg, amely napi 1-3 adagra osztható. A készítmény, amennyiben kívánatos más gyógyhatású anyagot is tartalmaz. A dózisok a beteg szükségleteitől, a kezelendő betegség súlyosságától és az alkalmazott vegyülettől függően változhatnak. Az adott esetben a helyes dózis meghatározása a kezelő orvos feladat. A teljes napi dózis osztható és a nap folyamán részletekben vagy folyamatos eladást biztosító szerkezet segítségével adagolható. A találmányt a következő kísérleti példák mutetják be, amelyek semmiképpen nem tekinthetők az oltalmi kört korlátozó jellegűeknek. Más mechanikus megoldások és analóg szerkezetek nyilvánvalóak szakemberek számára. I. példa (a) cisz[transz-N-Metil-N-(b-3,4-dimetoxi-fenil-etil )-2-amino-1,2 J ,4-tetrahidro-naftol 94,0 g N-metil-homoveratril-amin és 70 g vízmentes kálium- karbonát 600 ml száraz dimetil-formamiddal készült kevert oldatához 30 perc alatt 108 g 2-bróm-a-tetralon 100 ml száraz dímetil-formamiddal készült oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 5 liter jeges vízzel hígítjuk. Ezután 2x800 ml éterrel extraháljuk és az egyesített extraktumokat 2,500 ml vízzel mossuk. Az éteres fázist szárítás után bepároljuk, és a maradékot 800 ml vízmentes etanolban oldjuk, 14,0 g nátriumbórhidridet adunk hozzá hűtés közben, és ezután 18 órán át keveijük. Az oldószert eltávolítása után kapott maradékot 500 ml vízzel gőzfürdőn 30 percig melegítjük. Hűtés után a vizes elegyet 1 liter éterrel extraháljuk. Az éteres réteget 700 ml In sósavval extraháljuk, és a savas extraktumot nátrium-hidroxiddal enyhén bázikussá tesszük, majd 1 liter éterrel extraháljuk. Az éter lepárlása után a kapott maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, így cisz[transz-N-metil-N-(ß-3,4- dimetoxi-fenil-etil)-2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftolt különíthetünk el viszkózus gumi formájában. Kitermelés 30-40 %. (b) cisz(transz-6,7,7a, 8,9, l3b-Hexahidro-2,3- -dimetoxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin 53,7 g cisz(transz-N-metil-N-(ß-3,4-dimetoxi-feniletil)-2-amino- 1,2,3,4-tetrahidro-I-naftolhoz 400 ml vízmentes metánszulfonsavat adunk hűtés és keverés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten további 4 órán át keverjük, 2 liter jéggel és vízzel hígítjuk, majd 50 %-os nátrium-hidroxiddal meglugosítjuk. A bázikus oldatot 20 'C-ra hűtjük és 500 ml metilénkloriddal, majd 500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumok bepárlása után kapott maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil- acetát:atanol:ammónium-hidroxid 100:3:1 térfogatarányú elegyét hasnáljuk eluálószericént. így 114-116 ’C-on olvadó cisz-izomert (32 %) és színtelen gumi formájában transz-izomert (33 %) különítjük el, ez utóbbinak a maleátja 149-152 'C-on olvad. 2. példa transz-6,7,7a,8,9,13b-Hexahidro-2-hidroxi-metoxi-7-metil-5H-benzo[d]nafio[I,2-b]azepin és transz-6 7,7a,8 9 ,l3b-hexahidro-3-hidroxi-2-metoxi-7-metil-5 H-benzold] -nafto[l ,2-b]azepin 6,1 g 50 %-os nátrium-hidrid 75 ml száraz dimetil-formamiddal készült kevert szuszpenziójához 7,8 g etán-tiol 100 ml száraz dimetil-foimamiddal készült oldatát adjuk lassan. 20 perces keverés után 5 perc alatt 16,2 g transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro- 2,3-dimetoxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin 75 ml dimetil- formamiddal készült oldatát adjuk. Az elegyet lassan forrásig melegítjük, és 45 percen át forraljuk. A hőforrást eltávolítjuk és a reakcióelegyet először 50 'C-ra hűtjük, majd 1,5 kg jég és víz elegyére öntjük keverés közben. Az oldat pH-ját cseppenként adagolt ecetsavval 8-ra állítjuk, és a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. Először kloroform és etanol elegyéből, majd acetonitrilből való frakcionált kristályosítással 229-231 °C-on olvadó transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-3-hidroxi-2-metoxi- 7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepint (33 %) és 194-196 °C-on olvadó transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-3-metoxi-7- metil-5H-benzo(d]nafto[2,lbjazepint (10 %) kapunk. 3. példa (a) transz-6,7,7a,8,9,13b-Hexahidro-2-metoxi-7- -me til-3-(5-(l-fenil-IH-tetrazolil )-oxiJ-5H-benzo[d]nafto[2,l -bjazepin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
