199803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-acil-2,3-dihidro-4(1H)-kinolin-4-oxim-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199803 B 2 IR (KBr, cnr1). 1670, 1395, 1235. NMR (DMSO-dó, ppm): 3,05, (2H, t), 3,90 (2H, t), 7,25 - 8,15 (6H, m, aromás) 11. Példa 7-Klór-l-(2,4-diklór-benzoil)-2,3-dihidro-4( 1H)-kinolinon-4-oxim-O-szulfonsav- káliumsó (11. vegyidet) 1. lépés 17,5 g 5. példa szerinti tennék és 250 ml etanol elegyéhez hozzáadunk 7 g hidroxil-amin-hidrokloridot, és 8,5 g piridint, és az elegyet 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtó alatt forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 1000 ml vízbe öntjük, a kivált csapadékot leszűrjük, mossuk, megszárítjuk és etanolból átkristályosítjuk, így 16 g 7-klór-l-(2,4-diklór-benzoil)-2,3-dihidro-4(lH)- kinolinon-4-oximot kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 230,7 - 232,3 ”C IR (KBr, cm-'): 3250, 1635, 1420, 945 NMR (DMSO-dó, ppm): 2,72 (2H, t), 3,57 (2H, t), 7,05 - 7,94 (6H, m, aromás) 2. lépés Az 1. lépésben kapott 16 g terméket feloldjuk 250 ml diklór-metánban, és hozzáadunk 7 g kén-trioxid-piridin-komplexet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat kevetjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékhoz 200 ml metanolt adunk, majd egyszene hozzáadunk 6 g, 10 ml vízben oldott kálium-karbonátot, és a reakcióelegyet a 9. példa szerinti módon feldolgozzuk. így 13 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok formájában, amelynek IR- és NMR- spektruma, valamint olvadáspontja megegyezik a 9. példa termékével. 12. Példa 6-Klór-2,3-dihidro-l-(l-oxo-propil)-4(lH)-kinolinon-4-oxim-0-ecetsav (14. vegyidet) 7,7 g bróm-ecetsav, 6,5 g kálium-hidroxid és 60 ml víz elegyéhez jégfürdőn történő hűtés közben lassan hozzáadunk 12,7 g 6-klór-2,3-dihidro-l-(l-oxo- propil)-4(lH)-kinolinon-4-oximot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd jégfürdőn 2 n sósavval 3,0 pH-ig megsavanyítjuk. A savas elegyet 150 ml vízbe öntjük, és 500 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist 1 x 500 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór- metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 10,5 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 142,8 - 144,0 °C IR (KBr, cm'1): 3300 - 2800, 1740, 1650, 1480, 1390. NMR (DMSO-dó, ppm): 1,03 (3H, t), 2,52 (2H, q), 2,84 (2H, t), 3,79 (2H, t), 4,69 (2H, s), 7,26 - 7,75 (3H, m, aromás) 13. Példa 6-klór-2 3-dihidro-1 -( 1 -oxo-propil)-4(lH)-kinolinon-4-oxim-0-foszforsav- monometil-észter (15. Vegyidet) 7,5 g 6-klór-2,3-dihidro-l-(l-oxo-propil)-4(lH)-kinolinon-4-oxim 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -75 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, 30 perc alatt cseppenként hozzáadunk 21 ml 1,6 n hexános butil- lítiumot, és a keverést -75 °C hőmérsékleten 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyhez ezután -75 °C hőmérsékleten, 30 perc alatt cseppenként hozzáadunk 4,9 g metil-diklór-foszfátot, és a keverést további 2 óra hosszat -70 és -60 °C közötti hőmérsékleten fenntartjuk. Ezután a reakcióelegyet lassan O °C-ra melegítjük, pH-ját 1 n sósavval 2,0-ra állítjuk. A savas elegyet szobahőmérsékleten további 5 óra hosszat keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük, és 500 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist 1 x 200 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az etil-acetátot vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 19:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 7,2 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 71,0 - 75,0 ”C. IR (KBr, cm-1): 3420, 2950, 1680, 1395, 1195 NMR (DMSO-dó, ppm): 1,01 (3H, t), 2,50 (2H, q), 2,88 (2H, t), 3,62 (3H, d), 3,78 (2H, t), 7,22 - 7,85 (3H, m, aromás) 14. Példa 6-Klór-l-(2,4-diklór-benzoil)-2,3-dihidro-4(lH)-kinolinon-4-oxim-mezilát előállítása 10,0 g 6-klór-l-(2,4-diklór-benzoil)-2,3-dihidro- 4(lH)-kinolinon-4-oxim, 4,1 g trietil-amin és 150 ml diklór-metán elegyéhez -20 “C hőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadunk 3,5 g metánszulfoníl-kloridot. A reakcióelegyet -20 “C hőmérsékleten további 30 percig keverjük, és hozzáadunk 300 ml diklór-metánt. Ezután a reakcióelegyet sorban 1 n sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid- oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot éter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 11 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 197,4 - 198,1 °C IR (KBr, cm"1): 1660, 1365, 1180 NMR (DMSO-dó, ppm): 3,03 (2H, t), 3,38 (3H, s), 3,72 (2H, t), 7,12 - 7,92 (6H, m, aromás) A 15 - 266. példák vegyületeit a 8-18. táblázatban foglaltuk össze, a megfelelő IR- és NMR- spektrum adatokkal, valamint olvadás és bomláspontokkal. Az NMR spektrumokat általában 90 MHz-nél mértük, néhányat, amelyeket *-gal jelöltünk, 60 MHz-nél. A vegyületek előállítására szolgáló módszereket a 7. táblázatban foglaltuk össze. 7. táblázat Csoport Szintézismódszer Példaszám a 8-18. (jellemző példaszám) táblázatokban A 1 27 - 59, 64- 144 B 3 60-63 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
