199796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-tio-metil-szubsztituált-1,4-dihidropiridinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 199796 B

2

Rí

Z

R3

R4

O.p. CQ

Jellemző forma

C02Me

m-NCb

C02Et

CH2CH2NH-n-C4H9

105-107

(bázis)

C02Et

m-N02

CCbEt

C^CH^H-n-aHg

CfcCH^Phth0

129-131

(hidroklorid)

C02Me

m-N02

COÆt

140-142

(hidroklorid)

C02Me

m-N02

COÆt

ObCEfeNHCOOfe

115-166

(hidroklorid)

C02Et

m-N02

C02Et

C^CH^HCOCHs

68-71

(hidroklorid)

C02Et

m-N02

C02Et

CH2-CH(OH)CH2OH

98-102

(hidroklorid)

C02Et

m-N02

C02Et

ch2ch2oh

119-120-C02Et

m-N02

C02Et

ch2-CH(NH2)C02Et

130-135 (hidroklorid)

C02Et

m-N02

CCbEt

CH2CH(NH2)COOH

128-131

(bázis)

1): Phth: ftaloil

26. Példa 15

1,5 g 2-klór-metil-3-etoxi-karbonil-4-(m-nitro-fe-nil)-5-nitro-6- metil-l,4-dihidropiridint 15 ml etil-alkoholban oldunk, és nitrogén-atmoszférában 0 °C hőmérsékleten cseppenként 0,9 g ciszteamin-hidrokloridot és 0,32 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 45 ml etil-alkoholhoz adagoljuk. 2 óra elteltével a kapott oldatot ecetsavval megsavanyítjuk (pH~4), majd csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó anyagot 50 ml vízben oldjuk, és 2x20 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat eldobjuk, a vizes 25 fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, és 2x20 ml AcOEt-tal extraháljuk. A szerves fázist 3x10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 15 ml metil-alkoholban oldott 0,45 g fumársavat, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot AcOEt-ből átkristályosítva 1,9 g 2-[(2-amino-etil)-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-5-nitro-6-metil-l,4-dihidropiridin-fumarátot nyerünk. (C18H22N4O6S.C4H4O4).

Op.: 182-185 °C.

A fenti eljárás szerint a következő vegyületeket állítjuk még elő:

2-[2-N-n-butil-amino-etil)-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-4-(m- nitro-fenil)-5-nitro-6-metil-1,4-dihidropiridin-fumarát; o.p.: 198-200 °C;

2-[(2-amino-etil)-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-4- -(m-trifluor- metil-fenil)-5-nitro-6-metil-1,4-dihidropiridin-fumarát; o.p.: 152-155 °C;

2-[(2-amino-etil)-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-4- -(m-nitro-fenil)- 5-ciano-6-metil-l,4- dihidropiridinfumarát; o.p. 181-183 °C;

2-[2-(N-n-butil-amino-etil)-tio[-metil-3-etoxi-karbonil-4-(m- nitro-fenil)-5-ciano-6-metil-1,4-dihidropiridin-fumarát; o.p.: 172-175 °C;

2-[(2-amino-etil)-tio[-metil-3-etoxi-karbonil-4- -(m-nitro-fenil)- 5-acetil-6-metil-1,4-dihidropiridin,

olaj; M+: 419

2-[(2-amino-etil)-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-4- -(m-nitrofenil)-5- benzoil-6-metil-1,4-dihidropiridin,

olaj; M+ 482

27. Példa

5 g 2-[(2,3-dihidroxi-propil)-tio]-metil-3,5-etoxikarboniM-(m- nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridint és 2 g tozil-kloridot 25 ml piridinben 0 ”C hőmér- 60 sékleten 2 órán át keverünk, majd 250 ml jeges vízbe öntjük, 100 ml éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vizes 2 n kénsavval (2x20 ml) és vízzel (2x30 ml) mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk.

A visszamaradó 6 g anyagot szobahőmérsékleten 60 ml THF-ban oldjuk, amley 2,5 ml 4 n vizes nátrium-hidroxidot is tartalmaz, majd 4 óra elteltével a kapott oldatot ecetsavval semlegesítjük és vákuumban betöményítjük. A szokásos feldolgozás után 20 a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (240 g, hexán/AcOEt 70:30), amikor is 3,2 g 2-[(oxirán-2-il)-metil-tio]-metil- 3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(mnitro-fenil)-6-metil-l,4- dihidropiridint nyerünk.

O.p.: 107-109 "C.

28. Példa

2,5 g 2-[(oxirán-2-il)-metil-tio]-metil-3,5-di(etoxikarbonil)-4- (m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridint és 5,5 ml izopropil- amint 20 ml DME-ban vissza- 30 folyatás mellett 2 órán át melegítünk, majd a reakciókeveréket szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, (75 g, CHCb/Me- OH 95:5), amikor is 2,3 g tiszta 2-[(3-N-izopropilamino-2-hidroxi-propil)- tio]-metil-3,5-di(etoxi-karbo- 35 nil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4- dihidropiridint nyerünk, amorf szilárd anyag formájában.

NMR (CDCI3, TMS): 0,8-1,30 (12H, m); 2,25 (3H, s); 2,45-3,00 (4H, m); 3,20-3,80 (4H, m); 3,80-4,30 (6H, m); 5,10 (1H, s); 6,90-8,30 (5H, m). 40

29. Példa

2>,1 g 2-[(2-etoxi-karbonil-2-amino-etil)-tio]-metil-3- etoxi- karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)- 6-metil-l,4- dihidropiridin-hidrokloridot és 1,3 g nát-45 rium-bórhidridet 50 ml 95 %-os etanolban nitrogénatmoszférában 18 órán át melegítünk, majd ecetsavval megsavanyítjuk (pH=4), és vákuumban betöményítjük az elegyet. A visszamaradó anyagot 50 ml vízben oldjuk, 3x20 ml éterrel mossuk, a szerves fázist 50 eldobjuk, és a vizes fázist néhány csepp 1 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd 3x20 ml AcOET-tal extraháljuk. A szerves fázist ezután nátriumszulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (120 g, AcOEt/MeOH 55 80:20), amikoris 2,8 g tiszta 2-[(3-hidroxi-2-aminopropil)-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-5- metoxi-karbonil-4- (m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridint nyerünk olajos anyag formájában. A megfelelő sóvá alakítás után 2,8 g fumarát sót nyerünk.

O.p.: 68-71 “C.

30. Példa

5 g 2-merkapto-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(mnitro-fenil)-6- metil-l,4-dihidropiridint, 0,66 g akril- 65 nitrilt és 0,1 g 1,1,3,3- tetrametil-guanidint 60 ml

12