199795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,5,6-tetrahidropiridin-származékok, sóik és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199795 B 2 tanollal készült oldatát 0 °C-ra hűtjük, 2,54 g nátrium[tetrahidro-borát]-ot adunk hozzá, utána szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, és 45 percig keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és toluol 8:2 arányú elegyét használjuk. A lepárlási maradékot etil-acetátból átkristályosítva 7,8 g hozammal jutunk a B) lépés cím szerinti termékéhez, op.: 103-105 "C. Elemanalízis: C (%) H (%) N(%) számított: 73,01 7,88 12,16 talált: 72,74 7,81 12,04 C) lépés: 3-Acetil-1 -benzil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-(trimetil-szilil)- oxim előállítása 3,6 g B) lépésben kapott termék, 60 ml benzol és 1,86 g 1,4- diazabiciklo [2.2.2] oktán oldatához közömbös gázatmoszférában 5 perc alatt 2,07 ml trimetil-klór-szilánt adunk, a szuszpenziót 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvéve szűrjük, az oldószert vákuumban lepároljuk, és így 4,5 g hozammal kapjuk a C) lépés cím szerinti terméket, forráspontja 150 °C/5 Pa. Elemanalízis: C (%) H (%) N (%) számított: 67,50 8,66 9,26 talált: 67,33 8,59 9,19 D) lépés: 3-Acetil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-oxim hidrokloridjának az előállítása 20 g C) lépésben kapott termék és 20 ml diklórmetán oldatát közömbös gázatmoszférában 0 °C-ra hűtjük, 21,6 g (X-klór-etil-(klór-formiát)-ot adunk hozzá, majd 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után szűrjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot éterben felvesszük, alaposan átdolgozzuk, szűrjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot metanolban felvesszük, 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot metanol és dietil-éter elegyében felvesszük, szűrjük, és etanolból átkristályosítjuk. így 2,1 g hozammal kapjuk a D) lépés, azaz az 1. példa cím szerinti vegyületét, op.: 237 °C (bomlás közben). Elemanalízis C (%) H (%) N (%) számított: 47,59 7,42 15,86 talált: 47,74 7,38 15,78 2. példa 3-Acetil-1 -metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-O-metil-oxim és hidrokloridjának az előállítása A) lépés: 3-Acetil-piridin-O-metil-oxim előállítás 6,85 g metoxi-amin-hidrokloridot adunk 10 g 3-acetil-piridin és 50 ml metanol oldatához, majd az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, kálium-karbonáttal lúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer lepárlása után 11 g hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti vegyületét, amelynek forráspontja 115-118 °C/2,4 kPa. B) lépés: 3-Acetil-1-metil-piridínium-O-metil-oxim-jodid előállítása 11 g A) lépésben kapott termék és 110 ml etil-acetát oldatához 20,5 g metil-jódidot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Lehűtés után szűrjük, és a terméket etanolból átkristályosítjuk, így 19,3 g hozammal kapjuk a B) lépés cím szerinti termékét, op.: 155-157 °C C) lépés: 3-Acetil-l-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-0-metil-oxim és hidrokloridjának az előállítása 10 g B) lépésben kapott termék 100 ml metanollal készült oldatához 1,7 g nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adunk, miközben +5 °C és +10 “C közötti hőmérsékletre hűtjük. Ezután 1 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, dietil-éterrel extraháljuk, és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, aktívszénnel derítjük, majd az oldatot sósavgázzal kezeljük. Az így kapott sóterméket izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 2,8 g hozammal jutunk a C) lépés, azaz a 2. példa cím szerinti vegyületéhez, op.: 169-171 °C. Elemanalízis a C9H16N2O. HC1 képletre C (%) H (%) N (%) számított: 52,80 8,37 13,68 talált: 53,06 8,44 13,57 3. példa 3-Acetil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-O-metil-oxim hidrokloridjának az előállítása A) lépés 3-Acetil-1 -benzil-piridínium-O-metil-oxim-bromid előállítása 23,4 g 2. példa A) lépésében készült termék és 200 ml etil-acetát oldatához 27,8 ml benzil-bromidot adunk, majd az elegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük, szűrjük, és az így kapót szilárd terméket etanolból átkristályosítjuk. így 46 g hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti termékét, op.: 191-192 *C. Elemanalízis: C (%) H (%) N (%) számított: 56,09 5,34 8,72 talált: 56,24 5,37 8,67. B) lépés 3-Acetil-1 -benzil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-O-metil -oxim előállítása 20 g A) lépésben előállított termék és 150 ml metanol oldatát 0 "C-ra hűtjük, 3,6 g nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a metanolt vákuumban lepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, telítésig nátrium-karbonátot adunk hozzá, és dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így 10,66 g hozammal jutunk a B) lépés cím szerinti termékéhez, amelynek forráspontja 128-130 °C/40 Pa. Elemanalízis: C (%) H (%) N (%) számított: 73,74 8,25 11,47 talált: 73,56 8,21 11.52 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
