199795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,5,6-tetrahidropiridin-származékok, sóik és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199795 B 2 A találmány tárgya eljárás új 1,2,5,6-tetrahidro-piridin- származékok, sóik és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E vegyületeknek figyelemre méltó hatástani sajátságaik vannak: elsősorban kolinomimetikus hatást mutatnak, s így terápiás alkalmazásuk indokolt. Közelebbről a találmány az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására vonatkozik, ahol az (I) képletben R jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, Rl jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, R2 jelentése hidrogénarom; 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkilnicsoport, azzal a megkötéssel, hogy R2 jelentése a hidrogénatomtól eltérő, ha R alkilcsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói képezhetők ásványi savakkal, amilyenek például a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, és a foszforsav; vagy képezhetők szerves savakkal, amilyenek például a hangyasav, ecetsav, propionsav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxilsav, azsparaginsav, valamint az alkánszulfonsavak - így a metán- vagy etánszulfonsav - és az aril-szulfonsavak, például a benzol- vagy a p-toluolszulfonsav. A találmány különösen az (I) általános képletű vegyületeknek és savaddíciós sóiknak olyan szőkébb csoportjára vonatkozik, amelynek szerkezetét az (Ia) általános képlet fejezi ki - ahol Ra jelentése hidrogénatom; adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, Rl jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom; 1-5 szénatomos alkilcsoport - azzal a megkötéssel, hogy R2 a hidrogénatomtól eltérő, ha Ra 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Ha R, Ri, R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, akkor ez előnyösen metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek.-butil-, izobutil- vagy n- pentil-csoport. Ha R2 jelentése 2-5 szénatomos alkinilcsoport, akkor ez például etinil- vagy propinílcsoport. Ha Rí jelentése cikloalkilcsoport, akkor ez előnyösen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R alkilcsoportot, és R2 hidrogénatomot jelent - közelebbről az l-metil-4-acetil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-oxim - ismert vegyületek, amelyek paraszimpatomimetikus hatással rendelkeznek (lásd a 3 004 979 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Az 1 258 847 sz. belga szabadalmi leírás paraszimpatomimetikus hatású vegyületeket ismertet, amelyeknek képlete NOH Py-Ó-R ahol Py jelentése ÍR’-1,2,5,6-tetrahidropiridil(3— 4)-csoport, R és R’ jelentése szénhidrogénmaradék, továbbá R’ benzilcsoportot is jelenthet. Az idézett szabadalmi leírásokhoz képest a találmány szerinti vegyületek teljesen váratlan farmakológiái sajátságokat mutatnak, amelyek igen érdekesek; ezt a későbbiek során részletezett biológiai vizsgálatok eredményeivel igazoljuk. A találmány lényeges célja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben Rí jelentése 1—4 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport, például metilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek például azok a termékek és savaddíciós sóik, amelyek (I) képletében R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil- vagy propilcsoport. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport. A találmány tárgyát képező eljárást a kísérleti részben - különösen a 2., 3. és 12. példákban - részletesen ismertetjük. A találmány szerinti eljárással kapott vegyületek orális úton adagolva erős és tartós kolinomimetikus hatást fejtenek ki. Az alábbiakban részletezett vizsgálatok alapján a találmány szerinti vegyületek központi, illetve perifériás hatásai jól elkülöníthetők. Mindezek alapján a találmány szerinti vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik terápiásán alkalmazhatók, különösen az Alzheimerbetegség, az aggkori elmegyengeség (dementia senilis) és memóriazavarok kezelésére. Ismert tény, hogy idős korú egyének tanulási és memóriazavarai elsősorban a központi kolinerg rendszer hiányosságaival kapcsolatosak: ez különösen érvényes az Alzheimer-betegségre és az aggkori elmegyengeségre is. Nyilvánvaló tehát, hogy olyan anyagok, amelyek központi kolinerg hatást fejtenek ki, felhasználhatók a fentebb említett betegségek terápiás ellátására [R.I. Bartus: Science 217, 408 (1982)]. Kimutatták, hogy az intravénás úton befecskendezett arekolin kedvező hatást gyakorol memóriazavarban szenvedő betegekre (N. Sitaram és munkatársai: Science 201, 274 (1978); valamint J.E. Christie és munkatársai: Brit. J. Psychiatry, 138, 46 (1981)). Az arekolin terápiás alkalmazását azonban korlátozza az a tény, hogy orálisan adagolva csupán gyenge és rövid időtartamú hatást fejt ki. Ezzel szemben a találmány szerinti vegyületek orálisan adagolva az arekolinnál sokkal erősebb és tartósabb központi kolinomimetikus hatást mutatnak. Az alkalmazott dózis a kóros állapottól, a kezelésre szoruló betegtől és az adagolás útjától függ. Az adag naponta 50 mg és 300 mg között, például naponta 15 és 150 mg között lehet, amelyet például a 3. példa szerint előállított vegyület esetében egy vagy több részre elosztva orálisan adagolunk. A találmány szerinti vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik gyógyászati készítményekké alakíthatók. E készítmények lehetnek folyékonyag vagy szilárdak, és lehetnek bármilyen gyógyszerformában, amelyet jelenleg az embergyógyászatban felhasználnak, például: bevonat nélküli vagy cukorbevonattal ellátott tabletták, kapszulák, szemcsék, végbélkúpok, valamint befecskendezhető készítmények; ezek mindegyikét a szokásos módon 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
