199794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199794 B 2 képletű vegyiiletet nyerünk. A reakciónál oldószerként diklór- etánt, szén-tetrakloridot, kloroformot, diklórmetánt vagy acetonitrilt alkalmazunk. 6. lépés A 4. lépés szerint nyert (VIŰ) általános képletű vegyületet savval, előnyösen 20 %-os kénsav-ecetsav eleggyel kezelünk rövid, ideig, amikor is annak dehidratált formáját nyerjük, amelyet katalitikusán hidrogénezve (IX) általános képletű vegyületet állítunk elő. 7. lépés Ebben a reakcióban (VH)’ általános képletű vegyületet N- alkilezünk. A (VH)’ általános képletű vegyületet (X) általános képletű alkil-halogeniddel reagáltatunk bázis jelenlétében oldószerben. Oldószerként például valamely következő vegyületet alkalmazzuk: dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, rövidszénláncú alkoholok, így például metanol, etanol, propanol, továbbá aceton. A reakció hőmérséklet általában 50-120 "C közötti. A reakciónál bázisként például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-kaibonátot, nátrium-etoxidot, • nátriummetoxidot vagy nátrium-hidridet alkalmazunk. Ha a reakciónál kettő vagy több ekvivalens mennyiségű (X) általános képletű R3 halogenidet alkalmazunk, akkor a di- rövidszénláncú alkenil vegyület dialkilezését vagy alkenilezését vagy a dicikloalkil vegyületek alkilezését végezhetjük el, ha Y jelentése hidrogénatom. E lépésben leírtak szerint végezhetjük el például a B eljárással az N-alkilezést is. A kapott (XI) általános képletű vegyületet a 4-6. lépésekben leírtak szerint redukálva nyerjük a (VIII)’ vagy (IX)’ általános képletű vegyületeket is. 9-11. lépések A reakciót az 5. lépésben (redukció), a 2. lépésben (hidrolízis) és a 7. és 8. lépében (alkilezés) leírtak szerint végezzük. 12. lépés A reakciónál (XVII) általános képletű szekunder amint (XXI) általános képletű tercier aminná alakítunk Mannich reakció szerint, oly módon, hogy aktív hidrogént tartalmazó vegyülettel, így például furán, pírról vagy nitrogéntartalmú heterociklusos vegyülettel kondenzáljuk formaldehid vagy para-formaldehid jelenlétében. A reakciót előnyösen oldószerben, így például vízben vagy alkoholban végezzük savas, így szobahőmérésklet és 100 °C közötti hőmérsékleten. 13. lépés A reakció során szekunder amint alkilezünk Mannich reakció szerint. A reakciót az előző 12. lépés szerint végezzük. Eljárhatunk úgy is, hogy a szekunder amint hidriklorid sója formájában alkalmazzuk, amikor is (XXV) általános képletű vegyületet nyerünk A találmány szerinti eljárással nyert piperidin-származékokat ismert módon gyógyászatilag elfogadható sóikká alakíthatjuk. A következőkben felsorolunk néhány, a találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű vegyületnek megfelelő vegyületet. 1. 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-1 - [2-(3- -piridil)-etil]- piperidin, 2. 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-1 -(4- -piridil)-metil- piperidin, 3. 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-1 -[3-(4- -piridil)-propil]- piperidin, 4. l-(6-metil-3-piridil)-metil-4-(4-metil-szulfonil-amino- benzoil)-piperidin, 5. 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-l-[2-(4- -piridil)-etil]-piperidin, 6. l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoiI)-piperidin, 7. 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-[4-(3- -piridil)-butil]-piperidin, 8: 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-1 -[2-(4- -piridil-tio)-etil]-piperidin, 9. 4-(4-metü-szulfonil-amino-benzoil)-piperidin, 10. 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil>-1 -[3-(3- -piridil)-propil]-piperidin, 11. 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-l-[5-(3- -piridil)-pentil]-piperidin, 12. 1 -(6-klór-3-piridil)-metil-4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-piperidin, 13. 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-l-[2-(2- -piridil)-etil]-piperidin, 14. 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-1 -(2- -fenil-etil)-piperidin, 15. 4-(2-hidroxi-4-metil-szulfortil-amino-benzoil)-1 -(4-piridil)-metil-pipendin, 16. 4-(2-hidroxi-4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-1 -(2-fenil-etil)-piperidin, 17. 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-l-(3- -piridil)-metil-piperidin, 18. 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-1 -(2- -piridil)-metil-piperidin, 19. 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-1 - -nikotinoil-metil-piperidin, 20. 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-1 -[2-(2- -tienil)-etü]-piperidin, 21. 4-(4-metil-szulfonil-amino-fenil)-hidroxi-metil-1 - [2-(2-piridil)-etil]-piperidin, 22. 4-(2-metoxi-4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-1 -(4-piridil)-metil-piperidin, 23. l-[2-(4-klór-fenil)-etil]-4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-piperidin, 24. 1 -[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-piperidin, 25. 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-l-[3-(3- -piridil)-2-propenil]-piperidin, 26. 4-(4-etil-szulfonil-amino-benzoil)-1-(4- -piridil)-metil-piperidin, 27. 4-(4-etil-szulfonil-amino-benzoil)-1 -(2-f -enil-etil)-piperidin, 28. l-benzil-4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-piperidin, 29. 1 -[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-piperidin, 30. 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-1 -(3- -fenil-propil)-piperidin, 31. 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-1 -(2- -tienil-metil)-metil-piperidin, 32. 1 -[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-piperidin, 33. 1,4-di-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-piperidin, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
