199794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199794 B 2 szuszpenzióhoz adagolunk, a keveréket 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 2,88 g kálium-karbonátot és 3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A folyékony reakciókeveréket ezután lehűtjük, szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (kloroformimetanol = 95:5). A kapott terméket hidrokloridsójává alakítjuk oly módon, hogy etanolos sósavval reagáltatjuk és metanol/izopropanol elegyből átkristályosítjuk. A kapott anyag mennyisége 1,4 g. Op.: -270 °C (bomlik) NMR (90 MHz, DMSO-dó) Ô: 1,85-2,30 (4H, m), 3,11 (3H, s), 4,53 (2H, s), 7,31 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,98 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,17 (2H, d, J=4,9 Hz), 8.92 (2H, d, J=5,9 Hz), 10,41 (1H, s, D20 csere), 11,6—1,20 (1H, széles, D20 csere) Elemanalízis a C19HUN3O3S.2HG képletű vegyületre: C H N számított (%) 51,12 5,64 9,41 mért (%) 51,04 5,41 9,28 11. Példa 4-(4-Metil-szulfonil-amino-benzoil)-l-[2-(3- -piridil)-etil]-piperidin-dihidroklorid 35 g (0,101 mól) 4-(4-metil-szulfonil-aminobenzoil)-piperidin- hidrokloridot és 55 g kálium-karbonátot 700 ml dimetil- formamidban szuszpendálunk és 40 °C hőmérsékleten 20 percen át keverünk, hozzáadunk 19,6 g (0,101 mól) 3-(2-klór-etü)-piridinhidrokloridot és 6 g (0,036 mól) kálium-jodidot, és a szuszpenziót 90 °C hőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (kloroform:metanol = 93:7). A kapott tisztított terméket hidrokloridsójává alakítjuk oly módon, hogy etanolos sósavval kezeljük, majd metanol/izopropanol elegyből átkristályosítjuk. A kapott termék mennyisége 13,4 g. Op.: 200-203 °C NMR (90 MHz, DMSO-dó) 5: 1,8-2,3 (4H, m), 3,11 (3H, s), 7,32 (2H, d J=8 Hz), 7,90 -8,10 (3H, m), 8,50 (1H, dt, J=6,2 Hz), 8,8 (1H, d, J=6 Hz), 8.93 (1H, d, J=2 Hz), 10,43 (1H, s, D20 csere), 10,90-11,40 (1H, széles, D20 csere) Elemanalízis a C2oH25N303S.2HG képletű vegyületre: C H N számított (%) 52,17 5,91 9,13 mért (%) 52,00 5,86 8,83 12. Példa 4-(4-Metil-szulfonil-amino-benzoil)-l-[3-(4- -piridil )-propil] -piperidin-dihidroklorid 0,295 g (0,926 mmól) 4-(4-metil-szulfonil-aminobenzoil)- piperidin-hidrokloridot és 0,380 g (4,52 mmól) nátrium-hidrogén- karbonátot 4 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, 45 °C hőmérsékleten 40 percig keverünk, majd hozzáadunk 0,2 g (10,4 mmól) 4-(3-klór-propil)-piridin-hidrokloridot és 0,31 g (18,7 mmól) kálium-jodidot, és a kapott szuszpenziót 85 °C hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezután szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (kloroform:metanol:vizes ammónia = 96:4:0,4). A tisztított terméket sósavas sójává alakítjuk oly módon, hogy etanolos sósavval kezeljük, majd etanolból átkristályosítjuk. Az ily módon kapott termék mennyisége 0,288 g (66 %). Op.: 230 "C (bomlik) NMR (90 MHz, DMSO-dó) 8: 1,8-2,4 (6H, m), 3,10 (3H, s), 7,30 (2H, d, J=8 Hz), 7,95 (2H, d, J=8 Hz), 7,97 (2H, d, J=6 Hz), 8,83 (2H, d, J=6 Hz), 10,44 (1H, széles, D20 csere), 10,9-11,4 (1H, széles, D2O csere) Elemanalízis a C2iH27N303S.2HCl képletű vegyületre: C H N számított (%) 53,16 6,16 8,86 mért (%) 52,95 6,10 8,73 13. Példa l-[2-(6-Metil-2-piperidil)-etil]-4-(4-metil-szulfonil-amino- benzoil)-piperidin-dihidroklorid 0,254 g (0,797 mmól) 4-(4-metil-szulfonil-aminobenzil)- piperidin-hidrokloridot, 0,22 g (1,88 mmól) 6-metil-2-vinil- piridint és 0,15 g nátrium-acetátot 3 ml 1:1 metanol-víz elegyben szuszpendálunk, majd 2 órán át visszafolyatás mellett melegítünk. A reakciókeveréket ezután szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a visszmaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (kloroform:metanol:vizes ammónia = 96:4:0,4), majd a tisztított terméket hidrokloriddá alakítjuk oly módon, hogy etanolos sósavval kezeljük és etanolból átkristályosítjuk. Az ily módon kapott termék mennyisége 0,285 g (81 %). Op.: 219 °C (bomlik) NMR (90 MHz, DMSO-dó) 8: 1,6-2,4 (4H, m), 2,74 (3H, s), 3,12 (3H, s), 7,73 (2H, d, J=8 Hz), 7,70 (1H, d, J=7 Hz), 7,78 (1H, d, J=7Hz), 8,02 (2H, d, J=8 Hz), 8,33 (1H, s, D20 csere), 11,2 (1H, széles, D20 csere) Elemanalízis a C2iH27N303S.2HCl képletű vegyületre: C H N számított (%) 53,16 6,16 8,86 mért (%) 52,94 6,16 8,73 14. Példa 4-(4-Metil-szulfonil-amino-benzoil)-l-[2-(4- -piridil)-etil]- piperidin-dihidroklorid (a 29. példa szerinti vegyület más előállítási eljárása) 10 g (31,4 mmól) 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-piperidin- hidrokloridot 20 ml vízben oldott 1,32 g nátrium-hidroxidban szuszpendálunk, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A képződött szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, amikoris 8,28 g kristályos anyagot nyerünk, amelyet 15 ml víz, 15 ml metanol és 0,2 ml ecetsav elegyében szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz ezután 3,39 g 4-vinil-piridint adagolunk, és a reakciókeveréket 10 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük, a képződött kristályos anyagokat szűrjük, hidrokloriddá alakítjuk etanolos sósavval való kezeléssel, amikoris 7,54 g kívánt terméket nyerünk. A fentiek szerint kapott termék olvadáspontja és NMR spektrum adatai azonosak a 29. példában nyert termék adataival. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
