199792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-karboxamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199792 B 2 mért: C %= 67,1 H %= 7,1 Cl %= 8,4 N %= 9,7. 77. /»é/da N- {2- ( 3-[( 1,1 -Dimetil-propil)-amino]-propoxi} - -fenilJ-lH-indoM-karboxamid és hidroklorid-sója A 14. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 4 g A lépés szerint nyert anyagot és 5 ml terc-amil-amint alkalmazva. 2,90 g kívánt bázist nyerünk, amelyből 2,5 g hidroklorid-sót állítunk elő. Op.: 230°C. Analízis a C23H29N3O2.HCI (415,967) képletű vegyületre: számított: C%=66,41, H%=7,27, Cl%=8,52, N%=10,1. mért: C%=66,4, H%=7,3, Cl%=8,6, N%=10,1. 18. Példa N- (2- {3-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-amino} - -propoxi]-fenil j-lH- indol-4-karboxamid és hidroklorid-sója A 14. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 3 g A lépés szerint anyagot és 2,31 g homo-veratril-amint alkalmazunk szilikagélen való kromatografálás után (kloroform/metanol 9:1) 2,75 g kívánt bázist nyerünk, amelynek 2,75 g-jából 0,75 g hidroklorid-sót állítunk elő. Op.: 182’C. Analízis a C28H31N3O4.HCI (510,038) képletű vegyületre: számított: C%=65,94, H%=6,32, Cl%=6,95, N%=8,24; mért: C%=65,9, H%=6,2, Cl%=6,7, N%=8,2. 19. Példa 2-{2-Hidroxi-3-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-propoxi{-N-(lH- indol-4-il)-benzamid és semleges oxalát-sója Az 1. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 3,8 g 2-[(2-oxiranil)-metoxi]-N-(lH-indol-4-il)-benzamidot és 5,2 g l-(difenil-metil)-piperazint alkalmazva. Szilikagélen való kromatografálás után (kloroform/etil-acetát 20:3) 5,12 g kívánt bázist nyerünk, amelynek 4,36 g-jából 3,22 g semleges oxalátot állítunk elő. Op.: 170°C. Analízis a (C35H36N403)2. C2H2O4 (1211,44) képletű vegyületre: számított: C%=71,38, H%=6,15, N%=9,24; mért: C%=71,4, H%=6,3, N%=9,1. 20. Példa N-( 1 H-Indol-4-il)-2-[4- {4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-l- peperazinil}-butoxi]-benzamid és difumarát-sója 2,5 g 2-(4-bróm-butoxi)-N-(lH-indol-4-il)-benzamidból és 2,71 g l-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-piperazinból, valamint 6,83 g nátrium-karbonátból és 25 ml etanolból álló keveréket 60°C hőmérsékleten 10 órán át melegítjünk. A keveréket ezután lehűtjük, vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (kloroform/aceton/trietil-amin 6:3:1), amikoris 3,51 g kívánt bázist nyerünk. Difumarát-só előállítása 2,52 g fenti bázisból és 489 mg fumársavból 1,718 g difumarát-sót nyerünk. Op.: 182-183-C. Analízis a (C34H42N405)2. CsHsOs (818,895) képletű vegyületre: számított: C%=61,60, H%=6,15, N%=6,84; mért: C%=61,3, H%=6,1, N%=6,6. 21. Példa 2- {3-[( 1, l-Dimetil-propil)-amino]-2-hidroxi-propoxi} -N-( 1 H-indol- 4-il)-benzamid-benzoát 1,11 g benzoesavat elkeverünk 3,6 g l.B példa szerint nyert bázis oldatával, majd a keveréket lehűtjük, szűrjük, csökkentett nyomáson 90°C hőmérsékleten szárítjuk, amikoris izopropanolból való átkristályosítás után 3 g kívánt terméket nyerünk. Op.: 170°C. Analízis a C23H29N3O3 (517,615) képletű vegyületre: számított: C%=69,91, H%=5,82, N%=8,12; mért: C%=69,9, H%=6,8, N%=8,2. 22. Példa 2- {2-Hidroxi-3-[4-(difenil-metil)-1 -peperazinil]propoxi)-N-(l- metil-lH-indoM-il)-benzamid és hidroklorid-sója Az 1. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 4 g 2-[(2-oxiranil)-metoxi]-N-(l-metiÍ-lH- indol-4-il)-benzamidot (7. példa szerint előállítva) és 6,3 g difenil-metil-piperazint alkalmazunk. Ily módon 5,95 g bázist nyerünk, amelyből 4,9 g hidrokloridot állítunk elő. Op.:196°C (etanolból való átkristályosítás után) Analízis a C36H38N4O3. HC1 (611,19) képletű vegyületre: számított: C%=70,76, H%=6,43, Cl%=5,80, N%=9,17; mért: C%=70,4, H%=6,3, Cl%=5,9, N%=9,1. A fentiek szerint eljárva még a következő vegyületet állítottuk elő: 2-[2-hidroxi-3-[[4-bisz(4-fluor-fenil)-metil] -1 -piperazinil]- propoxi] -fenil] -N-( 1 H-indol-4-il)-benzamid 23. Példa Tabletta készítmény előállítása Összetétel: 2- {3-[( 1,1 -dimetil-propil)-amino]--2-hidroxi—propoxi} -N-( lH-indol--4-il)-benzamid semleges oxalát-só 50 mg különböző adalékanyagok (laktóz, keményítő, talkum, magnézium- sztearát) 100 mg 24. Példa Tabletta készítmény előállítása Összetétel: 2- ( 3-[( 1,1 -dimetil-etil)-amino]-2- -hidroxi-propoxi} -N-( 1 -metil-1H-indol-4-il)-benzamid 100 mg különböző adalékanyagok (laktóz, keményítő, talkum, magnézium- sztearát) 150 mg Farmakológiai vizsgálatok 1) betai-adrenerg receptorokhoz való affinitás A vizsgálatot Möhler és Okada módszere szerint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
