199791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-[6-(N-cikloalkil-alkil-karbamoil)-indol-1-il-metil]-3-alkoxi-benzoesav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199791 B 2 A találmány tárgya eljárás új 4-[6-(N-cikloalkilalkil- karbamoil)-indul-1 -il-metiI)-3-aIkoxi-benzoesav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek az arachidonsav leukotriének gyűjtőnéven ismert metabolitjainak farmakológiai hatásait gátolják, ennek megfelelően a gyógyászatban a leukotriének hatásával kapcsolatos rendellenességek, például allergiás állapotok (így asztma), gyulladásos megbetegedések vagy endotoxikus vagy traumás sokkos állapotok kezelésére használhatók fel. A 0107618 A1 sz. európai közzétételi irat tromboxán szintetáz inhibitor hatással rendelkező N- szubsztituált-2-(l-imidazolil)- indol-származékokat ismertet. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a benzolgyűrűn karboxamid-szubsztituenst és a metilcsoporton meghatározott módon szubsztituált fenilcsoportot hordozó egyes indol-l-il-metil-származékok leukotrién-antagonista hatással rendelkeznek. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit állítjuk elő - a képletben Re 1—4 szénatomos alkoxiesoportot jelent, L 1-5 szénatomos alkiléncsoportot vagy 2-5 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, P jelentése cianocsoportot vagy -CONR2R3 általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R2 és R3 a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidinovagy morfolinocsoportot alkot, M karboxilcsoportot vagy -CONHSO2R6 általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben R6 a 2-es helyzetben adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, és R1 jelentése (4-6 szénatomos cikloalkil)-1 —4 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői optikailag aktív izomerek és izomerelegyek (köztük racém elegyek) formájában képződhetnek. Az (I) általános képletű vegyületek más képviselői, például az L csoportban kettős kötést tartalmazó származékok geometriai izomerek (E és Z izomerek) formájában képződhetnek. Egyes (I) általános képletű vegyületek több tautomer formában létezhetnek, míg mások polimorf módosulatokat alkothatnak. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek leukotrién- antagonista hatással rendelkező összes lehetséges optikai vagy geometriai izomerjének, tautomer vagy polimorf módosulatának és ezek elegyeinek előállítására kiterjed. Az egyes izomerek ismert módon állíthatók elő, illetve különíthetők el egymástól (így például az optikailag aktív izomerek optikailag aktív kiindulási anyagokból szintetizálhatok vagy a racemátok rezolválásával különíthetők el elegyeikből, míg a geometriai izomerek például az izomerelegy kromatografálásával válaszhatók el egymástól), és leukotrién-antagonista hatásúak a későbbiekben ismertetendő módszerekkel határozható meg. A leírásban és az igénypontsorozatban az általános „alkil”, „alkilén”, „alkenilén” és hasonló megjelöléseken egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értünk, a konkrétan megnevezett csoportok esetén azonban a lehetséges láncelágazást külön feltüntetjük (így például a „propil” megjelölés kizárólag az egyenesláncú propilcsoportot jelenti, az izomériát az „izo” előtag használatával külön jelöljük). A „halogénatom” megjelölésen fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk. A találmány szerint előállítható vegyületek előnyös csoportját alkotják a (II) általános képletű származékok - a képletben R1, L, M és P jelentése a fenti - és ezek gyógyászatilag alkalmazható sói. A találmány szerint előállítható vegyületek egyes képviselőit a példákban soroljuk fel. Az ott felsorolt vegyületek közül kiemelkedően előnyösnek bizonyult az N-{4-[6-/N-ciklopentil- metil-karbamoil/-3-/2- (morfolino-karbonil)-etil/-indol-1 -il- metil]-3-metoxibenzoil}-2-metil-benzol-szulfonamid és az N-{4- [6- /N-ciklopentil-metil-karbamoil/-3-/2-(pirrolidino-kar bonil)- etil/-indol-1 -metil]-3-metoxi-benzoil} -2-metilbenzol- szulfonamid. Ezek a vegyületek szabad savak és gyógyászatilag alkalmazható sók formájában egyaránt felhasználhatók. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói például gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázisokkal képezett sók, így alkálifémsók (elsősorban nátrium- és káliumsók), alkáliföldfém-sók (elsősorban kalcium és magnéziumsók), alumíniumsók, ammóniumsók és szerves bázisokkal, így trietil-aminnal, morfolinnal, piperidinnel és trietanol- aminnal képezett sók lehetnek. A megfelelően bázikus (I) általános képletű vegyületek savakkal, például erős savakkal (így sósavval, kénsavval és foszforsavval) savaddíciós sókat is képezhetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert, a rokonszerkezetű heterociklusos vegyületek előállítására alkalmas módszerekkel állíthatjuk elő. A következőkben az (I) általános képletű vegyületek előállításának egyes módszereit ismertetjük. (a) M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (ül) általános képletű észtereket - a képletben Rh könnyen lehasítható karboxil-védőcsoportot, például fenilcsoportot, benzilcsoportot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, amelyekhez adott esetben acetoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkiltio-szubsztituens kapcsolódhat, míg L, P, R1 és Re jelentése a fenti - elbontjuk. A (ül) általános képletű vegyietekben Rh például metil-, etil-, propil-, terc-butil-, acetoxi-metil-, metoxi-metil-, 2-metoxi- etil-, metil-tio-metil-, fenil- vagy benzilcsoportot jelenthet. A (Hl) általános képletű kiindulási észterek egy része, például az Rh helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó származékok az (I) általános képletű vegyületekhez hasonlóan leukotrién- antagonista hatással rendelkeznek, ami feltehetőleg annak tulajdonítható, hogy in vivo körülmények között a megfelelő karbonsavakká alakulnak. A (III) általános képletű vegyületek védőcsoportját ismert szerves kémiai módszerekkel hasíthatjuk le. így például a (III) általános képletű vegyületeket savas vagy lúgos körülmények között hidrolizálhatjuk. A hidrolízis körülményeit szükség esetén úgy szabályozzuk, hogy a molekulában jelenlévő egyéb, hidrolízisre érzékeny csoportok lehasadásának lehetőségét a minimumra szorítsuk vissza. Az Rh helyén metilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületket nukleofil demetilezéssel is átalakíthatjuk a kívánt (I) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
