199789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-melatoninok előállítására
1 HU 199789 B 2 bahőmérsékleten három óriáig állni hagyjuk, majd az illékony koponenseket vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és vizes nátriumhidrogén- karbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. Az etil- acetátos oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradék olajat toluol/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és 6-klór-béta-metil-melatonint kapunk, o.p.: 133-135'C, 1,09 g 61% termelés. Elemanalízis a C14H17N2O2CI képlet alapján: számított: C 59,89; H 6,10; N 9,98; Cl 12,63; mért: C 60,03; H 6,22; N 9,75; Cl 12,92. 4. példa Béta-metil-6,7-diklór-melatonin előállítása 13,2 ml frissen desztillált bór-trifluorid-éterát 125 ml diklórmetánban készült hűtött (0°C alatti) oldatához. Egy 1 literes háromnyakú, nitrogéngáz bevezetővel és keverővei ellátott lombikban levő 13,7 g 4-amino-2,3-diklór-anizol 65 ml diklór- metánban készült oldatát adjuk. A beadagolást erős keverés közben 20 perc alatt végezzük el, majd 30 perc alatt 10,6 ml t-butil- nitril és 65 ml diklór-metán elegyét csepegtetjük a reakció elegyhez. A beadagolás befejezése után 0°C alatti hőmérsékleten 40 percig folytatjuk a keverést. Ezután 375 ml pentánt adunk hozzá és így a reakcióban keletkezett 2,3-diklór-4-metoxi-benzoldiazónium-fluoro-borátot kicsapjuk. A hígított reakcióelegyet egy óráig keverjük, majd leszűrjük. A szüredéket, amely a diazóniumsóból áll, vákuumban megszárítjuk és fehér porszerű anyagot kapunk, o.p.: 153-154°C (bomlik). 2,81 g (9,76 mmól) 2,3-diklór-4-metoxi-benzoldiazónium-fluoro- borát 38 ml vízben és 46 ml ecetsavban készült oldatához 1,50 g (9,67 mmól) 3-acetil-5-metil-2-piperidont adunk. 1 percben belül a 3-[2-(2,3-diklór-4-metoxi-fenil)-hidrazono]-5-metil- 2-piperidon kezd kiválni. A reakció elegyet 20 percig keverjük, majd 21 ml vizet adunk hozzá. A keverést további egy óráig folytatjuk, majd a reakcióelegyet több óráig hűtjük. A kivált 3-(szubsztituált fenil-hidrazono)-5-metil-2- piperidont leszűrjük. Termelés 2,87 g (94%), o.p.: 211-214°C. Elemanalízis a C13H15N3O2CI2 képlet alapján: számított: C 49,38; H 4,78; N 13,29; mért: C 49,56; H 4,90; N 13,20. 2,87 g (9,08 mmól) hidrazono-piperidon és 90 ml 85%-os hangyasav elegyét egy óráig körülbelül 100°C-ra melegítjük. A forró oldatot lassan 18 ml vízzel hígítjuk és ekkor a reakcióban keletkezett 1- oxo-4-metíl-6-metoxi-7,8-diklór-1,2,3,4-tetrahidro-9 H-pirido(3,4- b)indol kezd kiválni. A reakcióelegyet több óráig hűtjük, majd a terméket leszűijük és etanolból átkristályosítjuk. 1,85 g (68%) színtelen kristályos terméket kapunk. Elemanalízis a C13H12N2O2CI2 képlet alapján: számított: C 52,19; H 4,04; N 9,36 mért: C 52,32; H 4,15; N 9,19. A 2. példa eljárása szerint 1,85 g (6,18 mmól) 1 -oxo-4-metil-6- metoxi-7,8-diklór-1,2,3,4-tetrahidro- 9H-pirido(3,4-b)indolt vizes alkoholos káliumhidroxiddal hidrolizálunk. A nyers aminosav, 2- karboxi-3- (l-amino-2-propil)-5-metoxi-6,7-diklór-indol kvantitatív termeléssel keletkezetik. Az amionsavat a 2. példa eljárása szerint további tisztítás nélkül 3 mólos sósavval 48 óráig dekarboxilezzük. 3-(l-amino-2-propil)-5-metoxi-6,7-diklór- indolt kapunk. A hidrolízis reakcióelegyét lehűtjük és 1 n nátriumhidroxiddal meglugosítjuk. Az oldatot lehűtjük és a terméket leszüljük, majd megszárítjuk. A szűrőlepényt hideg diklórmetánnal mossuk. Kissé barna szilárd 3-( 1 -amino-2-propil)-5-metoxí-6,7-diklór-indolt kapunk. 1,05 g 62% termelés. Elemanalízis a C12H14N2OCI2 képlet alapján: számított: C 52,76; H 5,17; N 10,26; mért: C 52,52; H 5,36; N 9,97. Az 1,05 g (3,84 mmól) triptamin acetilezését ecetsavanhidriddel a 2. példa szerinti eljárással végezzük. Az előállított béta-metil- 6,7-diklór-melatonint éterrel eldolgozva tisztítjuk. 0,80 g (66%) színtelen terméket kapunk, op. 177 °C Elemanalízis a C14H16N2O2CI2 képlet alapján: számított: C 53,35; H 5,12; N 8,89; Cl 22,50; mért: C 53,09; H 5,15; N 9,06; Cl 22,51. 5. példa R-(-)- és S-(+)-3-(etoxi-karbonil)-5-metil-2-piperidon előállítása 156 g (1 mól) (l)-mentol és 1032 g 35%-os kénsav elegyét mechanikus keverővei keverjük és eközben 220 g (2,2 mól) króm- trioxid 1032 g (35%-os kénsavban készült oldatát adjuk hozzá olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a 30°C-ot. A keverést 30°C-on 3,5 óráig folytátijuk, majd a reakcióelegyet többször dietiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, bepároljuk, majd 1 mólos vizes nátrium- hidroxiddal extraháljuk. A vizes extraktumot 2 n sósavval megsavanyítjuk, majd többször dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A dietilétert elpárologtatjuk és az előbbi oxidációs reakcióban keletkezett maradék S-(+)-3,7- dimetil-6-oxo-oktánsavat desztillációval tisztítjuk. A desztillált ketosav termelése 74 g (40%), fp. (0,05 Hgmm): 104 °C. (a)25=+7,8° (c=10, Metanol). Elemanalízis a C10H18O3 képlet alapján: számított: C 64,49; H 9,74; mért: C 64,41; H 9,48. Trifluor-perecetsav oldatot készítünk 100 ml (149 g, 0,71 mól) trifluor-ecetsavanhidrid és 100 ml diklór-metán elegyéhez 16,4 ml (0,6 mól) 90%-os hidrogén-peroxidot csepegtetve. Ezt az oldatot lassan 74 g (0,40 mmól) S-(+)-3,7-dimetil-6-oxo-oktánsav, 400 ml diklór-metán és 102 g (0,72 mól) dinátrium-hidrogén-foszfát elegyéhez adagoljuk. A reakcióelegyet 48 óráig szobahőmérsékleten (24 ”C) keverjük, majd először vízzel, ezután telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradék folyadékot desztillációval tisztítjuk. 64,2 g (79% termelés) S(+)-3-metil-5-(izopropoxi- karbonil)-pentánsavat kapunk, fp. (0,05 Hgmm):101-107°C. [oc]2^=+6,4° (c=, metanol). Elemanalízis a C10H18O4 képlet alapján; számított: C 59,39; H 8,97; mért: C 59,23; H 8,69. 50 g (0,25 mól) fenti izopropilészter 250 ml vízmentes 2 mólos etanolos nátrium-etoxiddal készült 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
